Posttransfusionssiderose                                                                                                             Am meisten Eisen wird Patienten durch Bluttransfusionen zugeführt, mit jeder Einheit transfundierten Erythrozytenkonzentrates etwa 200 mg Eisen zugeführt. Die durchschnittliche tägliche Eisenzufuhr eines regelmäßig transfundierten Thalassämiepatienten beträgt damit etwa 0,4-0,6 mg/kg. Da überschüssiges Eisen aktiv nicht ausgeschieden werden kann, kommt es z.B. bei  einem 12-jährigen Patienten mit ß- Thalassämia major unter regelmäßiger Transfusionstherapie kommt es zur Akkumulation von mehr als 55 g Eisen in Geweben, die normalerweise insgesamt nur ca. 2 g Eisen enthalten (15). Unter den Bedingungen einer regulär geführten Transfusionstherapie ist mit einer Organschädigung ab einer zugeführten Menge von 500 g Erythrozyten/kg – das entspricht etwa 500 mg Eisen/kg – zu rechnen (16). Vor der Ära der Transfusionstherapie betrug die Lebenserwartung von Kindern mit schweren Hämoglobinopathien oft nur wenige Jahre. Unter einer chronischen Transfusionstherapie ergibt sich allerdings mit der sich entwickelnden progressiven Eisenüberladung ein neues lebensbedrohliches Problem. Ohne eine entsprechende Therapie mit Eisenchelatoren  kommt es z.B. bei ß-Thalassämie major zu endokrinen Folgeschäden, Leberfibrose und -zirrhose und die meisten Patienten versterben in der zweiten Lebensdekade an einer Herzinsuffizienz infolge der kardialen Hämosiderose (17).                                                                              Nutritiv bedingte Eisenüberladung?                                                                                       Der auch in aktuellen Publikationen häufig zitierte Begriff des „Mukosa-Block“ wurde ursprünglich vor 65 Jahren formuliert, um die Herunterregulation der intestinalen Eisenabsorption als Reaktion auf eine vorangegangener Eisengabe bei Versuchstieren zu beschreiben (18). Ob es diesen Effekt beim Menschen überhaupt gibt, ist allerdings eher fraglich. So   funktioniert eine orale Therapie mit täglichen Eisen-Dosis bekanntermaßen gut und der „Mukosa-Block“ schützt auch keineswegs  vor einer akuten Intoxikation durch sehr hohe Eisendosen.  So kann eine  Einnahme von 180–300 mg Fe/kg Körpergewicht tödlich sein. Eine Dosis von 10-20 mg Fe/kg gilt als nicht-akut-toxisch beim Menschen. Zutreffender ist es, von einer „Mukosa_Block-Intelligenz“ zu sprechen, die die Eisenabsorption nach dem Bedarf an Eisen im Körper reguliert. Mit der Regulation der Hepcidinsynthese kennen wir heute einen Mechanismus,  der für diese Intelligenz verantwortlich ist. In einer aktuellen Arbeit fanden z.B. Roe et al. retrospektiv in Serum-Proben aus einer Eisenabsorptionsstudie mit 54Fe und 57Fe markierten Testmahlzeiten,  dass interindividuelle Schwankungen in der Eisenabsorption zumindest teilweise mit den Plasmahepcidin-Spiegeln erklärt werden können (19).   In der Literatur wird heute diskutiert, wie effizient diese „Mukosa-Block-Intelligenz“ beim Menschen wirklich funktioniert, und ob eine hohe Eisenzufuhr auf Dauer nicht unweigerlich zu einer exzessiven Eisenspeicherung führen muss (20,21).  Als Beispiel wird oft die historisch interessante Bantu-Siderose angeführt, die durch das tägliche Trinken von großem Mengen traditionell in Eisentöpfen gebrauten Biers in Nordafrika hervorgerufen wurde. Man hat die zugeführten Mengen an Eisen auf 50-100 mg/Tag kalkuliert, was häufig  zu Leberzirrhose, Diabetes und Herzinfarkten führen kann. Durch Verwendung von Edelstahl- oder Kunststoffgefäße konnte dieses Problem leicht gelöst werden. Einschränkend muss angeführt werden, dass Alkohol einen direkten Einfluss auf Eisenabsorption haben kann. Neuere Studien legen auch eine genetische Ursache der Afrikanischen Siderose nahe, obwohl ein definierter Gendefekt bisher nicht gefunden werden konnte (22). Aus den Erfahrungen mit der Bantu-Siderose kann man mit einem Sicherheitsfaktor von 2 das obere Limit für eine Nahrungseisenzufuhr mit 25-50 mg/Tag festlegen. Im Rahmen von z.B. Eisenfortifizierungsprogrammen zur Eisenmangelprophylaxe wird deshalb immer wieder vor adversen Effekten gewarnt (23). Besonders gefährdet erscheinen Genträger für die C282Y- Mutation zu sein (Häufigkeit in der Normalbevölkerung ca. 10 %), da diese etwas vermehrt Eisen aus einer normalen Diät aufnehmen können. In Studien mit markierten Testmahlzeiten hat man diesen Effekt allerdings bisher nicht eindeutig nachweisen können. Auch sprechen epidemiologische Erkenntnisse aus vielen Studien über Hämochromatosepatienten eher dagegen, denn Genträger entwickeln im Laufe des Lebens nur in ganz wenigen Ausnahmefällen deutlich erhöhte biochemische Parameter einer Eisenüberladung und zeigen so gut wie nie klinische Symptome einer Hämochromatose (24). In diesem Zusammenhang muss auch die „Eisen-Hypothese“ erwähnt werden, die breiten Raum in der Literatur und in Diskussionen im Internet einnimmt und nach der erhöhte Eisenspeicher als Risikofaktor für verschiedene Krankheiten (koronare Herzkrankheit, Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen) angesehen werden. In vielen Studien werden dabei erhöhte Serum-Ferritin-Werte als Surrogat-Marker für ein eiseniduziertes Risiko für Zell- und Organschäden am Patienten angeführt (20,21).   Das wichtigste Argument gegen diese „Ferritin-basierte Eisen-Hypothese“ ist, dass Serum-Ferritin als akut-phase- Protein bei vielen Krankheiten sekundär erhöht vorliegt und deshalb nicht zuverlässig erhöhte Eisenspeicher anzeigen kann. Ob diese Patienten wirklich leicht erhöhte Eisenspeicher haben und ob hier Eisen als Co-Faktor eine Rolle spielt, konnte bisher weder schlüssig nachgewiesen noch eindeutig ausgeschlossen werden. Unzählige Versuchen an Zellkulturen und in Tierversuchen unter Eisenüberladung weisen nach, wie Eisen in Zellen akkumulieren und zu vermehrten Schäden durch oxidativem Stress führen kann. Klar ist aber auch, dass wir antioxidative Abwehrstrategien haben, die durch Eisenüberladung sogar stimuliert werden können und vermehr zur Verfügung stehen können. Zusammenfassend ist damit die eigentlich relevante Frage: Mit wie viel  Eisen können unsere antioxidativen Mechanismen auf Dauer umgehen?  Klinische Erfahrungen bei Patienten mit teilweise jahrzehntelang schwerer Eisenüberladung (Hämochromatose, ß-Thalassämie) zeigen keine statistische Häufung von z.B. Herzinfarkten oder Krebserkrankungen (6,9,10).  Bei einzelnen Patienten kann die es aber zu einer gefährlichen Dekompensation in bestimmten Organen kommen (unbeherrschbarer Diabetes, Herzversagen bei ß-Thalassämie;   primäres hepatozelluläres Carcinom bei Patienten mit vorhandener Leberzirrhose). Bricht man diese Erfahrungen auf das Risiko in der Normalbevölkerung herunter, dann kann die Wirkung von leicht erhöhten Eisenspeicher eigentlich nur sehr gering sein.   Eisenüberladung durch orale Eisentherapie? Bei therapeutischen Dosen einer oralen Eisentherapie (50-100 mg Fe/Einzeldosis) werden 5-20 % absorbiert. 80-95 % verbleiben längere Zeit im Darmlumen und können dort  Auslöser vielerlei Reaktionen werden. Abhängig von Einzel- und Tagesdosis (> 50-100 mg/Tag), äußert sich dies bei Patienten in den   typischen Eisennebenwirkungen wie Übelkeit, Krämpfe, Schmerzen, Durchfall, Verstopfung.  Eine zweite Art von Nebenwirkung, vom Patienten meist nicht direkt bemerkt, in vermehrtem oxidativen Stress in entzündlichen Darmgewebe bei M-. Crohn und Colitis Ulcerosa (25). Ein Zusammenhang zwischen einer Eisensupplementation und dem Risiko für Darmkrebs ist unklar und sehr umstritten. Eine dritte Art von chronischer adverser Reaktion bei einer langandauernden Eisensupplementation ist die Ausbildung einer sekundären Eisenüberladung: Ingesamt scheint dies nicht häufig vorzukommen, es gibt dazu nur Einzelfallberichte (26). Bis 1996 war nicht klar, ob es sich dabei um Fälle einer unentdeckten hereditären Hämochromatose handeln könnte. Barton et al. beschrieben 2006 vier Fälle, bei den explizit auch auf genetische Veränderung (HAMP, HFE, TfR2, FPN1, HJV, ALAS2) untersucht wurde (27). In allen Fällen wurde wegen unklarer oder angeblicher Anämie über viele Jahre (7-61 Jahre!) täglich Eisen oral zugeführt (60-220 mg Fe/Tag). Ein Fall mit ß-Thalassämia minor und homozygoter C282Y-Mutation (Selbstmedikation mit 60 mg Fe/Tag über 7 Jahre) entwickelte dabei eine schwere Eisenüberladung, Diabetes, Leberzirrhose und  Herzrhythmusstörungen, und musste später  mit 160 Aderlässen behandelt werden. Die anderen Fälle hatten deutlich mehr Eisen (547-4898 g)  über längere Zeit (15-61 Jahre) eingenommen, zeigten auch hohe Ferritinwerte (ca. 2000 µg/l), bildeten aber keine hämochromatose-typische klinische Symptomatik aus. Der Grad der Eisenüberladung, erkennbar an der Zahl der notwendigen Aderlässe,  korrelierte nicht mit der Dauer und Menge der Eiseneinnahme.  Diese Fälle zeigen, dass eine nichtindizierte orale Eisentherapie zu einer Eisenüberladung führen kann, die im Einzelfall auch eiseninduzierte Organschäden auslösen kann. Nur Patienten mit einem dokumentierten Eisenmangel sollte daher kontrolliert und über eine begrenzte Zeit Eisen einnehmen.    Eisenüberladung durch parenterale Eisentherapie?                                                               Bei der Behandlung von Eisenmangel-Patienten findet z.Zt. eine Renaissance der  parenteralen Eisentherapie statt. Es handelt sich dabei um kolloidale Fe(III)- Kohlenhydrat- Nanopartikel, die vorzugsweise i.v. appliziert werden. Da bei i.v.-Injektion von hochmolekularen Eisenverbindungen die „Mukosa-Block-Intelligenz“ naturgemäß außer Kraft gesetzt ist, kann es bei wiederholter Anwendung, wie z.B. bei Patienten mit renaler Anämie unter Epo-Therapie heute durchaus üblich ist,  zu einer Eisenüberladung kommen. Makrophagen sind an der Plasmaclearance der i.v. applizierten hochmolekularen Substanzen wesentlich beteiligt, wobei der Metabolismus der jeweiligen Verbindung sehr von der Größe und der Hülle der kolloidalen Nanopartikel abhängig ist.  Dabei wird offenbar nicht die ganze Substanz  restlos metabolisiert und der Erythropoese zur Verfügung gestellt, sondern ein Teil wird z.B. in langlebigen Zellen in Leber und Knochenmark gespeichert Diese „residuelle Endothelsiderose“ (Hausmann) bleibt auch in Gegenwart einer Eisenmangelanämie bestehen, was zeigt, dass es sich hierbei um schwer mobilisierbares Eisen handelt (28). Es ist schon lange bekannt, dass man bei einer histologischen Begutachtung von Knochenmarkspunktaten denjenigen Patienten leicht identifizieren kann, der in der Vorgeschichte jemals eine Injektion mit bestimmten Eisenverbindungen erhalten hat. Es wurde deshalb früher von der leichtfertigen Anwendung einer parenteralen Eisentherapie immer wieder gewarnt (29, 30). Diese Erkenntnis einer Eisenspeicherung nach i.v. Eisengabe wird gerade wieder neu entdeckt (31). Diese gleiche Problematik ergibt sich heute auch durch die Anwendung von eisenbasierten Nanopartikeln in der MRI-Kontrastgebung (z.B. „molekulares Imaging“). Von zugelassenen Präparaten wie Endorem® oder Resovist® ist diesbezüglich auch sehr wenig bekannt, obwohl teilweise hohe Dosen injiziert werden.   Literatur 15. Giardina PJ, Grady RW. Chelation therapy in betathalassemia: the benefits and limitations of desferrioxamine. Semin Hematol 1995; 32: 304-312 16.       Fosburg M, Nathan D, Wayne A. 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Eisenüberladung (sekundäre)

Sekundär bedingte Eisenüberladung                                                                                                        Unter dem Begriff der sekundären Eisenüberladung wird eine Reihe von genetisch bedingten oder erworbenen Krankheiten zusammengefasst, die auch zu einer progressiven Organsiderose und zu erhöhten Eisenparametern im Blut führen können. Eine Übersicht ist in Tabelle 3.1 aufgeführt, wobei in der Literatur unterschiedliche Auflistungen existieren.Sekundäre Eisenüberladungen Iron-loading anemias” mit und ohne Transfusionen        Thalassaemia major        Kongenitale Dyserythropoetische Anämien     (CDA)        Sideroblastische Anämien        Transfusionssiderosen        Aplastische Anämien        Diamond-Blackfan-Anämie        Myelodysplastisches Syndrom        Sichelzellkrankheit andere Formen        Nutritive Eisenüberladung        Parenterale Eisenüberladung nach i.v. Eisen        Chronische Lebererkrankungen        Hepatitis C und B        Alkohol-induzierte Lebererkrankung        Dysmetabolisches Syndrom Tab. 1: Einteilung der sekundären Eisenüberladungen. Im Folgenden wird exemplarisch auf einige Formen der Hämosiderose kurz eingegangen werden.

Eisenüberladung

Subkutane Injektion von DesferalR, einem Eisenchelator, der Eisen im Körper mobilisieren und ausscheiden lassen kann
Positive Eisenbilanz durch erhöhte  Nahrungseisenaufnahme oder durch  chronische Bluttransfusionen.  
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