Historisch gesehen war die Eisenmangelanämie bei jungen Frauen als Morbus Virginum, später als Chlorosis seit dem 17. Jahrhundert bekannt. 1936 fand Heilmeyer den Zusammenhang dieser Anämieform mit niedrigem Serum-Eisen (3). Viele Jahrzehnte galt die Physiologie des Eisenstoffwechsels als fast rätselhaft komplex. Molekularbiologische Methoden haben in den letzten 10 Jahren neue Erkenntnisse erbracht, sodass heute die intestinale Eisenabsorption, der Transport von Eisen in Zellen und aus Zellen heraus, der intrazelluläre Eisenstoffwechsel im Wesentlichen als verstanden gelten können. Die „neue Zeitrechnung“ in der Eisenstoffwechselforschung begann mit der  Suche nach der Ursache der erblichen Eisenspeicherkrankheit (hereditäre Hämochromatose). 1996 wurde die  C282Y-Mutation im HFE-Gen nachgewiesen und damit das Gen und das Genprodukt (HFE-Protein) gefunden (4). Seither sind viele Rezeptoren, Transportwege und Regulationsmechanismen bekannt geworden. Viele Störungen des Eisenstoffwechsels beruhen auf genetischen Veränderungen von beteiligten Proteinen, sodass die Kenntnis dieser Zusammenhänge wesentlich zum tieferen Verständnis der Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie von Eisenstoffwechselkrankheiten geführt hat. Dies gilt insbesondere für die Eisenüberladungserkrankungen. Die Bedeutung von Eisen im Sauerstofftransportprotein Hämoglobin ist lange bekannt. Des Weiteren sind eisenabhängige Enzyme (Oxidoreduktasen, Monooxygenasen, Dioxygenasen, 2Fe-2S, 4Fe-4S-Enzyme) an allen wichtigen Stoffwechselzyklen beteiligt. So finden sich in der inneren Membran von Mitochondrien Cytochrome, die wesentliche Funktionen bei der oxidativen Phosphorylierung einnehmen. Zu den eisenhaltigen Oxidoreduktasen gehört z.B. die Ribonukleotidreduktase, das Schlüsselenzym der  DNA-Synthese. Die Cytochrom P450-Familie katalysiert hunderte von Reaktionen im Fremdstoffmetabolismus. Fettsäuredesaturasen, Lipoxygenasen, Peroxidasen, NO-Synthetasen, die Akonitase im Citratcyclus, die Guanylatcyclase (Signaltransduktion, second messenger) und die Aminophosporibosyltransferase (Purinsynthese) sind gleichfalls eisenhaltige Enzyme (5, 6). Der menschliche Körper eines Erwachsenen enthält 3-5 g Eisen hauptsächlich in Form von Hämoglobin, als  Häm- oder nicht-Häm-Eisen-Enzymen und als Depot-Eisen, gespeichert in Ferritin und Hämosiderin  (Tabelle 1). Der tägliche physiologische Eisenverlust in Form von abgeschilferten Epithelzellen der äußeren und inneren Körperoberflächen, sowie durch Schweiß und Urin beträgt insgesamt ca. 1-2 mg und ist nicht regulierbar.                                                             Tab. 1: Verteilung von Eisen im Körper Dieser Verlust wird durch die Eisenaufnahme  mit der Nahrung normalerweise genau ausgeglichen. Dabei wird auch die Speicherung von Reserveeisen in Form von Ferritin und Hämosiderin in Leber, Milz, Knochenmark und Muskulatur aufrechterhalten. Beim erwachsenen Mann sind dies ca. 800 mg, bei Frauen und Kindern deutlich weniger. Die täglich im Körper zirkulierende Eisenmasse ist wesentlich größer als der Eisenverlust oder die Eisenaufnahme (Abb. 1).      Abb. 1:          Eisenhomöostase beim Erwachsenen. Zahlenangaben in mg/Tag berechnet für einen 70-kg Mann. Ca.  20 mg Eisen zirkulieren täglich im Blut. Das Hormon Hepcidin wirkt als  negativer Regulator des  Eisenmetabolismus, indem es die Zufuhr von Eisen aus dem Darm und aus dem Hämabbau  hemmt (aus Nielsen Diagnostik und Therapie von Eisenmangel mit und ohne Anämie,  Uni-Med.  2009).    Intestinale Eisenabsorption                                                                                                           Eisen ist in der Ökosphäre ubiquitär, kommt aber in Nahrung und Trinkwasser nur in geringen Konzentrationen vor.  Komplizierte Aufnahmemechanismen im Darm sind nötig, um dem Bedarf angepasste Eisenmassen (normal 1-2 mg/Tag, maximal 3-5 mg/Tag) aufzunehmen. Ernährungsphysiologisch wichtig ist die Unterscheidung zwischen tierischem Eisen (Häm-Eisen) und pflanzlichen Nahrungseisen (nicht-Häm-Eisen). Der Hauptort für die Absorption von Eisen in allen Formen sind das Duodenum und das obere Jejunum. Im starken Eisenmangel können aber auch tiefere Darmabschnitte zusätzlich substantielle Eisenmengen aufnehmen.          Absorption von nicht-Häm-Eisen                                                                                                 Pflanzliches Eisen in der Nahrung liegt größtenteils als polymerer Fe(III)-hydroxid-Kohlenhydrat-Komplex vor. Es wird daraus im sauren Magenmilieu, besonders gut unter reduzierenden Bedingungen (Vitamin C), herausgelöst und kann als zweiwertiges ionisches Eisen unter den Bedingungen im Duodenum (Übergang saurer-neutraler pH-Wert) gut löslich gehalten und dann absorbiert werden. Dreiwertiges ionisches Eisen unterliegt bei neutralem pH schnell der Hydroxylierung, wobei  extrem schwerlösliches Eisen(III)-Hydroxid entsteht, was nicht mehr aufgenommen werden kann. Bei der Reduktion von pflanzlichem Nahrungseisen spielt möglicherweise die cytochromhaltige Eisenreduktase Dcytb in der Bürstensaummembran des Enterozyten eine Rolle (Abb. 2) (7).             Abb. 2  Regulation der intestinalen Eisenabsorption von tierischem und pflanzlichem Eisen. Modifiziert nach P.  Nielsen  „Eisen-Pharmakotherapie von Eisenmangel und Eisenüberladung „in „Allgemeine und spezielle  Pharmakologie & Toxikologie„ 11. Aufl. 2013, Elsevier  Lösliches, ionisches Fe(II) wird beim Menschen über den divalenten Metall-Ionen-Transporter (DMT1) in den Enterozyten aufgenommen (8). Dieses Protein bewirkt einen Protonen-vermittelten Kationentransport für Fe2+, Zn2+, Mn2+, Co2+, Cd2+, Cu2+, Ni2+, und Pb2+. Beim Menschen ist DMT1 offenbar vorwiegend für den Transport von Eisen(II) zuständig (9). Die DMT1-Expression im Duodenum ist im Eisenmangel erhöht, Mutationen in DMT1 bewirken einen systemischen Eisenmangel mit Anämie. Offenbar gibt es beim Menschen verschiedene DMT1 Varianten mit und ohne 3’ IRE oder 5’-IRE -Aktivität,  die eine komplexe Regulation der Eisenaufnahme in verschiedenen Geweben bewerkstelligen können (10). Wenn Eisen im Organismus benötigt wird, dann erfolgt der Transport aus dem Enterozyten ins Pfortaderblut sehr rasch. Der basolaterale Transfer wird durch das Membranprotein IREG1 (in USA auch Ferroportin1 genannt)  bewerkstelligt (11, 12).   Das aus dem Enterozyten ausgeschleuste zweiwertige Eisen wird über die kupferhaltige Ferroxidase Hephaestin  oxidiert,  um dann im Pfordaderblut an Apotransferrin gebunden zu werden (13). Unklar ist weiterhin die Rolle von HFE (Genprodukt des Hämochromatose-Gens) an der Regulation der intestinalen Eisenabsorption.    Ergänzend wird in der Literatur von einer Arbeitsgruppe ein zusätzlicher Aufnahmemechanismus von Fe(III) (Ferri- Eisen) im Darm  über den „IMP-Weg” (Integrin/Mobilferrin/Paraferritin) postuliert (14). Versuche mit blockierenden Antikörpern und konkurrierenden Kationen (speziell Mn2+)   legen nahe, dass beide Aufnahmewege (Fe2+, Fe3+ unabhängig voneinander sind. Nach gegenwärtigem Stand wird von den meisten  Autoren in diesem Gebiet jedoch bezweifelt, dass beim Menschen die Absorption von Fe(III) nennenswert zur Versorgung mit Nahrungs-Eisen beiträgt, ebenso ist die Bioverfügbarkeit von oralen Eisen(III)-Verbindungen in der Eisentherapie nur sehr gering.     Absorption von Häm-Eisen                                                                                                              Aus einer typischen westlichen Mischkosternährung mit 6 mg Fe/1000 kcal wird ca. 1/3 der täglichen Nahrungseisenaufnahme aus Häm-Eisen gedeckt, obgleich nur 10-15 % des Nahrungseisens aus Häm-Fe bestehen (15). Häm-Fe aus Fleisch wird also sehr effizient über spezifische, mukosale Bürstensaum-Rezeptoren aufgenommen. Ein daran beteiligtes Protein (heme-carrier-protein 1, HCP1) ist vor kurzem gefunden worden (16). Zuerst wird im Darmlumen Häm aus Hämo- bzw. Myoglobin freigesetzt und auf unbekannte Weise stabilisiert, Häm wird dann als intaktes Molekül aufgenommen. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Häm-Fe-Absorption ist der Abbau von Häm durch eine Hämoxygenase im Enterozyten (17) (Abb. 2.). Hemmstoffe der Hämoxigenase  inhibieren die Häm-Eisen-Absorption (18). Da die Applikation von hohen Dosen Häm-Fe auch die Absorption von nicht-Häm-Fe und umgekehrt hemmt, muss das aus Häm-Fe freigesetzte Eisen in den gleichen intrazellulären Eisenpool eingespeist werden wie Eisen aus der nicht-Häm-Fe-Absorption. Dies gilt auch für den Abtransport aus den Enterozyten über IREG1/Ferroportin1, der für alle absorbierten, ehemals unterschiedlichen Eisenverbindungen (Häm-Fe, ionisches-Fe, Laktoferrin), gleich ist.  Regulation der Eisenabsorption                                                                                                    Beim Menschen ist sowohl die Häm- als auch die nicht-Häm-Eisenabsorption regulierbar, sodass im starken Eisenmangel deutlich höhere Mengen Nahrungseisen absorbiert werden  können. Der genaue Mechanismus ist sehr komplex, es gibt verschiedene genetisch bedingte Erkrankungen, die direkt oder indirekt mit einer Fehlregulation der Eisenabsorption einhergehen. Eine Art der Regulation der Eisenabsorption muss über  die Vorläuferzellen von Enterozyten in den Darmkrypten erfolgen, die ausschließlich von der basolateralen Seite, also vom inneren Milieu des Körpers, mit Eisen versorgt werden und die sich innerhalb von wenigen Tagen zu absorbierenden Zottenenterozyten verwandeln. Im Eisenmangel und bei hereditärer Hämochromatose wird in den Kryptenzellen die DMT1-Aktivität über einen posttranslationalen Mechanismus gesteigert. Dies geschieht über die Bindung eines "Iron-Responsive-Proteins (IRP) an ein "hairpin-IRE" in der 3'-nichttranslatierten Region der mRNA von DMT1. Erhielt der Enterozyt in seiner Vorgeschichte ausreichend Eisen, wird die DMT1-Aktivität herunterreguliert. Nach einer Hypothese zur Erklärung der physiologischen Funktion des HFE-Proteins, wurde diesem eine Beteiligung an der Eisenversorgung der Kryptenenterozyten zugeschrieben (19). Die offenbar effektivste Art der Regulation der intestinalen Eisenabsorption ist über das IREG1/Ferroportin möglich, das für den Transport von Eisen aus Enterozyten ins Plasma zuständig ist (Abb.2). Nachdem C. Finch 1994 einen  "storage-iron regulator" postuliert hatte, wurde 2001 mit dem 25 AS-Peptid Hepcidin ein solcher Regulator des Eisenstoffwechsels tatsächlich gefunden (20-23). Literatur Eisenstoffwechsel 1. WHO/NHD/01.3. Iron deficiency anemia assessment, prevention, and control. World Health Organization, 200 2. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis--a new look at an old disease. N Engl J Med 2004;350(23):2383-97 3. Heilmeyer L, Plötner K. Eisenmangelzustände und ihre Behandlung. Klin Wochenschr 1936; 15:1669 4. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, Dormishian F, Domingo RJr, Ellis MC, Fullan A, Hinton LM, Jones NL, Kimmel BE, Kronmal GS, Lauer P, Lee VK, Loeb DB, Mapa FA, McClelland E, Meyer NC, Mintier GA, Moeller N, Moore T, Morikang E, Prass CE, Qiuntana L, Starnes SM, Schatzmann RC, Brunke KJ, Drauna DT, Risch NJ, Bacon BR, Wolff RK.  A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genetics 1996; 13:399-408 5. Bothwell TH, Charlton RW, Cook JD, Finch CA. Iron metabolism in man. Blackwell  Scientific Publications, 1979 6. Brock JH, Halliday JW, Pippard MJ, Powell  LW.  Iron metabolism in health and disease. WB Saunders Company Ltd. London, Tokyo 1994 7. McKie AT, Barrow D, Latunde-Dada GO, Rolfs A, Sager G, Mudaly E, Mudaly M, Richardson C, Barlow D, Bomford A, Peters TJ, Raja KB, Shirali S, Hediger MA, Farzaneh F, Simpson RJ. An iron-regulated ferric reductase associated with the absorption of dietary iron. 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Eisenstoffwechsel

Eisen ist das vierthäufigste Element in der gesamten Erde und in der kontinentalen Erdkruste.  Als  Übergangsmetall hat Eisen vielfältige chemische Reaktionsmöglichkeiten und es ist sicher deswegen von der Evolution als Spurenelement für fast alle bekannten Lebewesen  ausgewählt worden, obwohl zuviel an Eisen in biologischen Systemen toxische Reaktionen hervorrufen kann. Um Eisen gefahrlos nutzen zu können wurde ein kompliziertes System von feinregulierter Aufnahme, Transport und Speicherungsmechanismen geschaffen, damit im Normalzustand eine ausgeglichene Eisenbilanz sichergestellt wird. Wie wichtig Eisen im medizinischen Sinne ist,  ergibt sich aus der Tatsache, dass Erkrankungen, die mit einem Mangel oder einer Überladung von Eisen verbunden sind, weltweit außerordentlich häufig vorkommen. Nach WHO- Angaben leiden 30 % der Weltbevölkerung an einer  Eisenmangelanämie (1). Wenn man unter den Eisenüberladungserkrankungen nur die hereditäre Hämochromatose betrachtet, so gilt allein diese als die häufigste monogen bedingte Erbkrankheit in der westlichen Welt. Jeder 200.-300. Europäer, Amerikaner und Australier ist davon homozygot betroffen (2). 

Eisenmangel

altertümliche Therapie des Eisenmangels (wenig wirksam!)
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