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Wir bieten Informationen rund um den Eisenstoffwechsel des Menschen an für Studenten, Ärzte, Patienten.Dieses Projekt steht im Zusammenhang mit unserer langjährigen Arbeit und Erfahrung in der Eisenstoffwechselambulanz des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

 "Interdisziplinäre, klinische Gruppe  Eisenstoffwechsel"  Eisenstoffwechselambulanz,   UKE- Haus  N41, Martinistr. 52, 20246 Hamburg Tel. 040-7410-52389;  Fax 040-7410-54797;                                 

Eisenüberladung: Einteilung, Diagnostik, Therapie  

Unsere westliche Mischkost-Nahrung enthält mit 6 mg Fe/1.000 kcal relativ viel Eisen. Allerdings werden daraus normalerweise nur 1-2 mg/Tag (10 % der Eisenmenge), bei maximaler Hochregulation der intestinalen Eisenabsorption z.B. im Eisenmangel ca. 3-5 mg Eisen/Tag absorbiert. Eine nicht dem Bedarf angepasste zu hohe Absorption von Nahrungseisen führt auf mittlere und längere Sicht zu einer Eisenüberladung vorwiegend in Parenchymzellen der Leber und endokrinen Organen, da überschüssig aufgenommenes Eisen nicht ausgeschieden werden kann (Abb. 1). Im Normalzustand wird dies durch die Regulation der intestinalen Eisenabsorption bei gefüllten Eisenspeichern verhindert. In der Leber wird der „Speicherregulator“ Hepcidin synthetisiert und die Eisenabsorption dadurch herunterreguliert.  

Abb. 1. Positive Eisenbilanz bei chronisch erhöhter Eisenaufnahme im Darm (z.B. bei erblicher Eisenspeicherkrankheit) oder durch Polytransfusionstherapie

Pathomechanismus der Eisenüberladung                                                                            Hinweise auf eine eiseninduzierte Zell- und Organschädigung ergeben sich aus Studien in Patienten  mit genereller Eisenüberladung (primäre und sekundäre Hämosiderose), aus Versuchen mit experimenteller Eisenüberladung an Versuchstieren oder Zellkulturen oder nach Beobachtung von lokalen, intramuskulären Schäden nach der therapeutischen Injektion von Eisenverbindungen an Mensch und Versuchstier (1). Der genaue Mechanismus der toxischen Wirkung von Eisen in vivo auf verschiedene Gewebe ist im Detail nicht abschließend bekannt. In der Leber, die in fast allen Fällen einer Eisenüberladung frühzeitig betroffen ist, kann die eiseninduzierte Zellschädigung bekanntermaßen zu Leberfibrose, Leberzirrhose und in schweren Fällen auch zu primärem Leberzellkarzinom führen. Auf molekularer Ebene ist möglicherweise die Oxidation von mehrfach-ungesättigten Fettsäuren in Phospholipiden von Zell- oder Zellorganellmembranen der zentrale Schritt auf dem Weg zu einer chronischen Zellschädigung (Abb. 2). Durch diese Lipidperoxidation wird die Integrität von Zellen und von Zellorganellen (z.B. Lysosomen) gestört. Auch der Ausfall von membrangebundenen Enzymen, die Freisetzung von lysosomalen Enzymen oder die toxische Wirkung von Abbauprodukten der Lipide kann zu Zellschäden führen. Eisen spielt in vitro und wahrscheinlich auch in vivo eine katalytische Rolle (Fenton-Reaktion) bei der Generation von hochreaktiven Hydroxylradikalen (OH^.), die benachbarte Moleküle (Lipide, Proteine, DNA) direkt „angreifen“ (2).

Genetische Eisenüberladung, hereditäre Hämochromatose                                                 Der Begriff Hämochromatose geht auf von Recklinghausen zurück, der fälschlicherweise Hämoglobin als Ursprung der Eisenablagerung in der Leber ansah. Unter diesem Begriff wurde anfangs eine Eisenüberladung bei unterschiedlichen Grunderkrankungen verstanden (3,4). Die heute gängige Bezeichnung der hereditären (Synonym: idiopathische, primäre) Hämochromatose wurde dann einige Zeit allein für die HLA-assozierte, genetisch bedingte Form der Eisenüberladung verwendet (5). Heute kennen wir unter dem Begriff vier verschiedene genetische Formen der Hämochromatose (siehe Tab. 1), die als Typ1 bis Typ 4 bezeichnet werden (6). Während Typ 1 bei uns häufig vorkommt, sind Typ 2-4 sind sehr seltene Formen der erblichen Eisenspeicherkrankheit.  Im Folgenden wird nur die HFE-assozierte Hämochromatose (Typ1) etwas näher beschrieben.

HFE-assoziierte Hämochromatose; Typ 1 Hämochromatose                                  

Diese Form der hereditären Hämochromatose ist eine der häufigsten monogen vererbten Krankheiten der kaukasischen Bevölkerung Nordeuropas, Amerikas, Australiens. Die Homozygoten-Frequenz ist ungefähr 1 auf 300 Personen in der Normalbevölkerung. Die Gen-Frequenz ist 1:20, die Heterozygotenhäufigkeit ist 1 auf 10 Normalpersonen (6). Die Genhäufigkeit legt nahe, dass die heterozygote Form einen Selektionsvorteil in der Evolution geboten hat.  Heterozygote Genträger haben gegenüber der Normbevölkerung eine leicht positive Eisenbilanz, was  während ausgedehnter Hungerphasen, bei häufigen Schwangerschaften oder für eine verbesserte Abwehr gegen Infektionen hilfreich gewesen sein kann.

Klinische Symptomatik                                                                                                     Bedingt durch die progressive Eiseneinlagerung in parenchymale Organe kann es meist im höheren Lebensalter (ab 40-50 Jahren) zu vielfältigen klinischen Symptomen kommen (7). Die Leber-Eisenkonzentration ist ein guter Anhalt für das Ausmaß der individuellen Eisenspeicherung. Es besteht eine Korrelation zwischen Leber-Eisen und der Häufigkeit von Leberzirrhose, Diabetes und Hautpigmentierung. Dieser Zusammenhang ist nicht gegeben für die Arthropathie, die vor allem die Metacarpophalangealgelenke der Finger betrifft und die in einigen Fällen erst nach erfolgter Eisenentzugstherapie erstmals auftritt (8).

Abb. 3. Häufigkeiten von Symptomen und diagnostischen Merkmalen bei hered. Hämochromatose Typ1 (Zahlenangaben unveröffentlichte Ergebnisse)

Auffällig ist, dass die Häufigkeit von irreversiblen Schäden (Leberzirrhose, Diabetes) bei Diagnosestellung in den letzten Jahren stark rückläufig ist. In unserem eigenen Patientenkollektiv, das in den letzten 8 Jahren diagnostiziert worden ist, findet sich nur noch in ca. 10 % der Fälle eine Leberzirrhose. Dies ist zum einen auf eine verbesserte Diagnostik und frühzeitige Therapie zurückzuführen, zum anderen scheint die Penetranz der HFE-assoziierten Hämochromatose eher gering zu sein, sodass man heute auch viele klinisch nicht betroffene Patienten findet. Zwei große Studien wiesen eine vergleichsweise niedrige klinische Ausprägung bei in Screeningstudien neu entdeckten homozygoten C282Y-Trägern nach (9,10). Tab. 2:

Die C282Y-Homozygotie ist der einzig gängige Genotyp, der einen klinisch relevanten Hämochromatose-Phänotyp produziert. Andere Mutations-Konstellationen (C282Y/H63D-Compound-Heterozygotie, H63D-Homozygotie), führen nur in wenigen Einzelfällen zu signifikanten biochemischen oder klinischen Symptomen in Richtung Eisenüberladung.  Seit der Identifizierung des HFE-Gens 1996 hat es viele Untersuchungen zu möglichen modifizierende Faktoren des phenotypischen Ausprägungsgrades der Hämochromatose gegeben. Dabei wurden äußere Einflussfaktoren (Ernährung, Alkohol, Drogen, metabolisches Syndrom) genauso diskutiert wie genetische Ursachen (häufige Polymorphismen in der BMP-Hepcidinaktivierungskaskade) (11). Aktuell werden auch Variationen in der Hepcidin-Promotorregion diskutiert (12), die zu einem schweren Phänotyp mit besonders niedrigen Hepcidinspiegeln führen (13).

Diese neueren Erkenntnisse sollten insgesamt keinesfalls dazu führen, die Typ1 Hämochromatose insgesamt zu verharmlosen. Einzelne Patienten sind bereits in frühen Jahren schwer betroffen und weisen substantielle eiseninduzierte Organschäden auf, sodass in jedem diagnostizierten Fall eine konsequente, vorsorgliche Eisenentzugstherapie durch Aderlässe erfolgen sollte.

Die erschöpfende Aderlasstherapie (ca. 500 ml Blutentzug = 250 mg Eisen/Woche) ist nach wie vor die effektivste Behandlungsmöglichkeit bei der erblichen Eisenspeicherkrankheit (14). Es wird solange therapiert, bis sich eine leichte Eisenmangelanämie (Hb stabil < 12 g/dl, Serum-Ferritin < 30 µg/l) einstellt. Es folgt dann später eine Erhaltungstherapie (3-6 Aderlässe/Jahr), die weiter überschüssig aufgenommenen Eisenmengen gleich entfernt und somit einer Reakkumulation von Eisen dauerhaft entgegenwirkt.

Sekundär bedingte Eisenüberladung                                                                                Unter dem Begriff der sekundären Eisenüberladung wird eine Reihe von genetisch bedingten oder erworbenen Krankheiten zusammengefasst, die auch zu einer progressiven Organsiderose und zu erhöhten Eisenparametern im Blut führen können. Eine Übersicht ist in Tabelle 3.1 aufgeführt, wobei in der Literatur unterschiedliche Auflistungen existieren.

 Tab. 2.1: Einteilung der sekundären Eisenüberladungen.

Im Folgenden wird exemplarisch auf einige Formen der Hämosiderose kurz eingegangen werden.

Posttransfusionssiderose                                                                                                             Am meisten Eisen wird Patienten durch Bluttransfusionen zugeführt, mit jeder Einheit transfundierten Erythrozytenkonzentrates etwa 200 mg Eisen zugeführt. Die durchschnittliche tägliche Eisenzufuhr eines regelmäßig transfundierten Thalassämiepatienten beträgt damit etwa 0,4-0,6 mg/kg. Da überschüssiges Eisen aktiv nicht ausgeschieden werden kann, kommt es z.B. bei  einem 12-jährigen Patienten mit ß-Thalassämia major unter regelmäßiger Transfusionstherapie kommt es zur Akkumulation von mehr als 55 g Eisen in Geweben, die normalerweise insgesamt nur ca. 2 g Eisen enthalten (15). Unter den Bedingungen einer regulär geführten Transfusionstherapie ist mit einer Organschädigung ab einer zugeführten Menge von 500 g Erythrozyten/kg – das entspricht etwa 500 mg Eisen/kg – zu rechnen (16).

Vor der Ära der Transfusionstherapie betrug die Lebenserwartung von Kindern mit schweren Hämoglobinopathien oft nur wenige Jahre. Unter einer chronischen Transfusionstherapie ergibt sich allerdings mit der sich entwickelnden progressiven Eisenüberladung ein neues lebensbedrohliches Problem. Ohne eine entsprechende Therapie mit Eisenchelatoren  kommt es z.B. bei ß-Thalassämie major zu endokrinen Folgeschäden, Leberfibrose und -zirrhose und die meisten Patienten versterben in der zweiten Lebensdekade an einer Herzinsuffizienz infolge der kardialen Hämosiderose (17).

Nutritiv bedingte Eisenüberladung?                                                                                       Der auch in aktuellen Publikationen häufig zitierte Begriff des „Mukosa-Block“ wurde ursprünglich vor 65 Jahren formuliert, um die Herunterregulation der intestinalen Eisenabsorption als Reaktion auf eine vorangegangener Eisengabe bei Versuchstieren zu beschreiben (18). Ob es diesen Effekt beim Menschen überhaupt gibt, ist allerdings eher fraglich. So   funktioniert eine orale Therapie mit täglichen Eisen-Dosis bekanntermaßen gut und der „Mukosa-Block“ schützt auch keineswegs  vor einer akuten Intoxikation durch sehr hohe Eisendosen.  So kann eine  Einnahme von 180–300 mg Fe/kg Körpergewicht tödlich sein. Eine Dosis von 10-20 mg Fe/kg gilt als nicht-akut-toxisch beim Menschen.

Zutreffender ist es, von einer „Mukosa_Block-Intelligenz“ zu sprechen, die die Eisenabsorption nach dem Bedarf an Eisen im Körper reguliert. Mit der Regulation der Hepcidinsynthese kennen wir heute einen Mechanismus,  der für diese Intelligenz verantwortlich ist. In einer aktuellen Arbeit fanden z.B. Roe et al. retrospektiv in Serum-Proben aus einer Eisenabsorptionsstudie mit ⁵⁴Fe und ⁵⁷Fe markierten Testmahlzeiten,  dass interindividuelle Schwankungen in der Eisenabsorption zumindest teilweise mit den Plasmahepcidin-Spiegeln erklärt werden können (19).  

In der Literatur wird heute diskutiert, wie effizient diese „Mukosa-Block-Intelligenz“ beim Menschen wirklich funktioniert, und ob eine hohe Eisenzufuhr auf Dauer nicht unweigerlich zu einer exzessiven Eisenspeicherung führen muss (20,21).  Als Beispiel wird oft die historisch interessante Bantu-Siderose angeführt, die durch das tägliche Trinken von großem Mengen traditionell in Eisentöpfen gebrauten Biers in Nordafrika hervorgerufen wurde. Man hat die zugeführten Mengen an Eisen auf 50-100 mg/Tag kalkuliert, was häufig  zu Leberzirrhose, Diabetes und Herzinfarkten führen kann. Durch Verwendung von Edelstahl- oder Kunststoffgefäße konnte dieses Problem leicht gelöst werden. Einschränkend muss angeführt werden, dass Alkohol einen direkten Einfluss auf Eisenabsorption haben kann. Neuere Studien legen auch eine genetische Ursache der Afrikanischen Siderose nahe, obwohl ein definierter Gendefekt bisher nicht gefunden werden konnte (22). Aus den Erfahrungen mit der Bantu-Siderose kann man mit einem Sicherheitsfaktor von 2 das obere Limit für eine Nahrungseisenzufuhr mit 25-50 mg/Tag festlegen.

Im Rahmen von z.B. Eisenfortifizierungsprogrammen zur Eisenmangelprophylaxe wird deshalb immer wieder vor adversen Effekten gewarnt (23). Besonders gefährdet erscheinen Genträger für die C282Y-Mutation zu sein (Häufigkeit in der Normalbevölkerung ca. 10 %), da diese etwas vermehrt Eisen aus einer normalen Diät aufnehmen können. In Studien mit markierten Testmahlzeiten hat man diesen Effekt allerdings bisher nicht eindeutig nachweisen können. Auch sprechen epidemiologische Erkenntnisse aus vielen Studien über Hämochromatosepatienten eher dagegen, denn Genträger entwickeln im Laufe des Lebens nur in ganz wenigen Ausnahmefällen deutlich erhöhte biochemische Parameter einer Eisenüberladung und zeigen so gut wie nie klinische Symptome einer Hämochromatose (24).

In diesem Zusammenhang muss auch die „Eisen-Hypothese“ erwähnt werden, die breiten Raum in der Literatur und in Diskussionen im Internet einnimmt und nach der erhöhte Eisenspeicher als Risikofaktor für verschiedene Krankheiten (koronare Herzkrankheit, Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen) angesehen werden. In vielen Studien werden dabei erhöhte Serum-Ferritin-Werte als Surrogat-Marker für ein eiseniduziertes Risiko für Zell- und Organschäden am Patienten angeführt (20,21).   Das wichtigste Argument gegen diese „Ferritin-basierte Eisen-Hypothese“ ist, dass Serum-Ferritin als akut-phase-Protein bei vielen Krankheiten sekundär erhöht vorliegt und deshalb nicht zuverlässig erhöhte Eisenspeicher anzeigen kann. Ob diese Patienten wirklich leicht erhöhte Eisenspeicher haben und ob hier Eisen als Co-Faktor eine Rolle spielt, konnte bisher weder schlüssig nachgewiesen noch eindeutig ausgeschlossen werden. Unzählige Versuchen an Zellkulturen und in Tierversuchen unter Eisenüberladung weisen nach, wie Eisen in Zellen akkumulieren und zu vermehrten Schäden durch oxidativem Stress führen kann. Klar ist aber auch, dass wir antioxidative Abwehrstrategien haben, die durch Eisenüberladung sogar stimuliert werden können und vermehr zur Verfügung stehen können.

Zusammenfassend ist damit die eigentlich relevante Frage: Mit wie viel  Eisen können unsere antioxidativen Mechanismen auf Dauer umgehen?  Klinische Erfahrungen bei Patienten mit teilweise jahrzehntelang schwerer Eisenüberladung (Hämochromatose, ß-Thalassämie) zeigen keine statistische Häufung von z.B. Herzinfarkten oder Krebserkrankungen (6,9,10).  Bei einzelnen Patienten kann die es aber zu einer gefährlichen Dekompensation in bestimmten Organen kommen (unbeherrschbarer Diabetes, Herzversagen bei ß-Thalassämie;   primäres hepatozelluläres Carcinom bei Patienten mit vorhandener Leberzirrhose). Bricht man diese Erfahrungen auf das Risiko in der Normalbevölkerung herunter, dann kann die Wirkung von leicht erhöhten Eisenspeicher eigentlich nur sehr gering sein. 

Eisenüberladung durch orale Eisentherapie?

Bei therapeutischen Dosen einer oralen Eisentherapie (50-100 mg Fe/Einzeldosis) werden 5-20 % absorbiert. 80-95 % verbleiben längere Zeit im Darmlumen und können dort  Auslöser vielerlei Reaktionen werden. Abhängig von Einzel- und Tagesdosis (> 50-100 mg/Tag), äußert sich dies bei Patienten in den   typischen Eisennebenwirkungen wie Übelkeit, Krämpfe, Schmerzen, Durchfall, Verstopfung.  Eine zweite Art von Nebenwirkung, vom Patienten meist nicht direkt bemerkt, in vermehrtem oxidativen Stress in entzündlichen Darmgewebe bei M-. Crohn und Colitis Ulcerosa (25). Ein Zusammenhang zwischen einer Eisensupplementation und dem Risiko für Darmkrebs ist unklar und sehr umstritten.

Eine dritte Art von chronischer adverser Reaktion bei einer langandauernden Eisensupplementation ist die Ausbildung einer sekundären Eisenüberladung: Ingesamt scheint dies nicht häufig vorzukommen, es gibt dazu nur Einzelfallberichte (26). Bis 1996 war nicht klar, ob es sich dabei um Fälle einer unentdeckten hereditären Hämochromatose handeln könnte. Barton et al. beschrieben 2006 vier Fälle, bei den explizit auch auf genetische Veränderung (HAMP, HFE, TfR2, FPN1, HJV, ALAS2) untersucht wurde (27). In allen Fällen wurde wegen unklarer oder angeblicher Anämie über viele Jahre (7-61 Jahre!) täglich Eisen oral zugeführt (60-220 mg Fe/Tag). Ein Fall mit ß-Thalassämia minor und homozygoter C282Y-Mutation (Selbstmedikation mit 60 mg Fe/Tag über 7 Jahre) entwickelte dabei eine schwere Eisenüberladung, Diabetes, Leberzirrhose und  Herzrhythmusstörungen, und musste später  mit 160 Aderlässen behandelt werden. Die anderen Fälle hatten deutlich mehr Eisen (547-4898 g)  über längere Zeit (15-61 Jahre) eingenommen, zeigten auch hohe Ferritinwerte (ca. 2000 µg/l), bildeten aber keine hämochromatose-typische klinische Symptomatik aus. Der Grad der Eisenüberladung, erkennbar an der Zahl der notwendigen Aderlässe,  korrelierte nicht mit der Dauer und Menge der Eiseneinnahme.

Diese Fälle zeigen, dass eine nichtindizierte orale Eisentherapie zu einer Eisenüberladung führen kann, die im Einzelfall auch eiseninduzierte Organschäden auslösen kann. Nur Patienten mit einem dokumentierten Eisenmangel sollte daher kontrolliert und über eine begrenzte Zeit Eisen einnehmen.

Eisenüberladung durch parenterale Eisentherapie?                                                               Bei der Behandlung von Eisenmangel-Patienten findet z.Zt. eine Renaissance der  parenteralen Eisentherapie statt. Es handelt sich dabei um kolloidale Fe(III)- Kohlenhydrat- Nanopartikel, die vorzugsweise i.v. appliziert werden. Da bei i.v.-Injektion von hochmolekularen Eisenverbindungen die „Mukosa-Block-Intelligenz“ naturgemäß außer Kraft gesetzt ist, kann es bei wiederholter Anwendung, wie z.B. bei Patienten mit renaler Anämie unter Epo-Therapie heute durchaus üblich ist,  zu einer Eisenüberladung kommen

Makrophagen sind an der Plasmaclearance der i.v. applizierten hochmolekularen Substanzen wesentlich beteiligt, wobei der Metabolismus der jeweiligen Verbindung sehr von der Größe und der Hülle der kolloidalen Nanopartikel abhängig ist.  Dabei wird offenbar nicht die ganze Substanz  restlos metabolisiert und der Erythropoese zur Verfügung gestellt, sondern ein Teil wird z.B. in langlebigen Zellen in Leber und Knochenmark gespeichert Diese „residuelle Endothelsiderose“ (Hausmann) bleibt auch in Gegenwart einer Eisenmangelanämie bestehen, was zeigt, dass es sich hierbei um schwer mobilisierbares Eisen handelt (28). Es ist schon lange bekannt, dass man bei einer histologischen Begutachtung von Knochenmarkspunktaten denjenigen Patienten leicht identifizieren kann, der in der Vorgeschichte jemals eine Injektion mit bestimmten Eisenverbindungen erhalten hat. Es wurde deshalb früher von der leichtfertigen Anwendung einer parenteralen Eisentherapie immer wieder gewarnt (29, 30). Diese Erkenntnis einer Eisenspeicherung nach i.v. Eisengabe wird gerade wieder neu entdeckt (31). Diese gleiche Problematik ergibt sich heute auch durch die Anwendung von eisenbasierten Nanopartikeln in der MRI-Kontrastgebung (z.B. „molekulares Imaging“). Von zugelassenen Präparaten wie Endorem® oder Resovist® ist diesbezüglich auch sehr wenig bekannt, obwohl teilweise hohe Dosen injiziert werden.  

Diagnostik                                                                                                                                 Die diagnostische Abklärung einer Eisenüberladung geschieht in der Praxis häufig allein durch Messung der bekannten Blutparameter (Serum-Eisen, Transferrin-Fe-Sättigung und Serum-Ferritin). Diese indirekten Parameter erlauben aber keine (Serum-Eisen) bzw. nur eine ungenaue Abschätzung (Serum-Ferritin) des individuell vorliegenden Schweregrades der Eisenüberladung.

Neben der Art der betroffenen Zellen (parenchymale oder makrophageale Eisenspeicherung) ist die Größe der Eisenspeicher ein bestimmender Parameter für das klinische Ergebnis bei systemischen Eisenüberladungen – unabhängig davon, ob sie durch Bluttransfusionen (wie bei Thalassaemia major, Sichelzellanämie, aplastischer oder refraktärer Anämie oder myelodysplastischem Syndrom) oder durch hochregulierte Nahrungs-Eisenabsorption (hereditäre Hämochromatose, Thalassaemia intermedia, “iron-loading-anemias”) verursacht werden. Die genaue Erfassung der Größe der Eisenspeicher ist essenziell für die Behandlung von chronisch transfundierten Patienten mit Eisenchelatoren, um einerseits die Toxizität durch erhöhte Organ-Eisenkonzentrationen und andererseits Nebenwirkungen durch die Eisenentzgstherapie durch eine Überdosierung des Eisenchelators zu vermeiden  (32).

Die Eisenspeicher können durch direkte und indirekte Methoden erfasst werden (Tab. 2.). Die Referenzmethode ist dabei die direkte Messung von Nicht-Häm-Eisen in einer Lebergewebsprobe. Seit der Einführung des Ferritin-Tests (33) sind in neuerer Zeit eine Reihe von weiteren indirekten (nicht-Transferrin-gebundenes Eisen [NTBI], Hepcidin) und nichtinvasiven (Magnetresonanz-Tomographie MRI, Biosuszeptometrie) Methoden zur Bestimmung der Eisenspeicher entwickelt worden. Viele der indirekten Parameter sind für die quantitative Bestimmung von normalen Eisenspeichern oder zur Abgrenzung des Eisenmangels durchaus geeignet, aber versagen bei Patienten mit Eisenüberladung. Zum Beispiel wurde mittels erschöpfender Aderlassbehandlung (quantitative Phlebotomie) in Normalpersonen die Relation von 8 mg Speicher-Eisen per 1 µg/l Ferritin gefunden (34), die für die Beurteilung einer Eisenüberladung allerdings unbrauchbar ist.

 Tab.2: Direkte und indirekte Parameter zur Diagnose von Eisenüberladung

Therapie                                                                                                                                       Die erschöpfende Aderlasstherapie (ca. 500 ml Blutentzug = 250 mg Eisen/Woche) ist einfach durchzuführen, sicher, kostengünstig nach wie vor die effektivste Behandlungsmöglichkeit bei der erblichen Eisenspeicherkrankheit (6,7). Es wird solange therapiert, bis sich eine leichte Eisenmangelanämie (Hb stabil < 11 g/dl) einstellt. Sie kann auch bei einer Reihe von erworbenen Formen der Eisenüberladung versucht werden (Abb. 3)

Abb. 3.         Therapie von primärer und sekundärer Eisenüberladung

Bei schweren Blutbildungsstörungen kann man in der Regel keine einfache Aderlasstherapie durchführen, hier können ausschließlich eisenbindende Substanzen zur Eisentzugstherapie herangezogen werden. Gegenwärtig sind weltweit im wesentlichen drei Eisenchelatoren (Deferoxamin, Desferal; Deferipron, Ferriprox®; Desferasirox®, Exjade®) in der medizinischen Anwendung, die unterschiedliche Eigenschaften haben, aber  wohl alle entscheidend dazu beitragen können, betroffene Patienten vor lebensbedrohlichen eiseninduzierten Organschäden zu schützen (Tabelle 2.3.).

Literatur

1.         Britton RS, Ferrali M, Magiera CJ, Recknagel RO, Bacon BR. Increased prooxidant action of hepatic cytosolic low-molecular-weight iron in experimental iron overload. Hepatology 1990; 11:1038-1043

2.         Imlay JA, Chin SM, Linn S, Toxic DNA damage by hydrogen peroxide through the Fenton reaction in vivo and in vitro. Science 1988; 240: 640-642

3.         von Recklinghausen FD. Tageblatt der 62. Versammlung Deutscher Naturforscher und Ärzte in Heidelberg, 1889; 324-325

4.         Sheldon JH. Haemochromatosis, Oxford University press, London 1935

5.         Simon M, Alexandre JL, Bourel M, LeMarec B, Scordia C. Heredity of idiopathic hemochromatosis: a study of 106 families. Clin Genet 1977; 11:327-341.

6.         Pietrangelo A. Hereditary Hemochromatosis - A new look at an old disease. New Engl J Med 2004; 350:2383-2397

7.         Adams PC, Reboussin DM, Barton JC, McLaren CE, Eckfeldt JH, McLaren GD, Dawkins FW, Acton RT, Harris EL, Gordeuk VR, Leiendecker-Foster C, Speechley M, Snively BM, Holup JL, Thomson E, Sholinsky P. Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study: Screening of a primary care population. New Engl J Med 2005; 352:1769-1778

8.         Schumacher HR. Hemochromatosis and Arthritis. Arthritis Rheumatol 1964; 7:41-50

9.         Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA, Ho JN, Gelbart T. Penetrance of 845G*A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet 2002; 359:211-18

10.       Asberg A, Hveem K, Thorstensen K, Ellekjter E, Kannelonning K, Fjosne U, Halvorsen TB, Smethurst HB, Sagen E, Bjerve KS : Screening for hemochromatosis: high prevalence and low morbidity in an unselected population of 65,238 persons. Scand J Gastroenterol 2001; 36:1108-1115

11.       Deugnier Y, Mosser J. Modifying factors of the HFE hemochromatosis phenotype. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008 Aug;2(4):531-40.

12.       Island ML, Jouanolle AM, Mosser A, Deugnier Y, David V, Brissot P, Loréal O. A new mutation in the hepcidin promoter impairs its BMP response and contributes to a severe phenotype in HFE related hemochromatosis. Haematologica. 2009 Mar 13. [Epub ahead of print] Links

13.       Casanovas G, Mleczko-Sanecka K,  Altamura S, Hentze MW, Muckenthaler MU. Bone morphogenetic protein (BMP)-responsive elements located in the proximal and distal hepcidin promoter are critical for its response to HJV/BMP/SMAD.  J Mol Med  DOI 10.1007/s00109-009-0447-2

14.       Powell LW. Primary iron overload. In: Brock JH, Halliday JW, Pippard MJ, Powell LW (Hrsg) Iron metabolism in health and disease. Saunders, London 1994; 227-270

15.       Giardina PJ, Grady RW. Chelation therapy in betathalassemia: the benefits and limitations of desferrioxamine. Semin Hematol 1995; 32: 304-312

16.       Fosburg M, Nathan D, Wayne A. Desferrioxamine provocative test: methodology for estimating iron and total iron binding capacity Blood 1990; 76: 2162

17.       Aessopos A, Farmakis D, Hatziliami A, Fragodimitri C, Karabatsos F, Joussef J, Mitilineou E, Diamanti-Kandaraki E, Meletis J, Karagiorga M. Cardiac status in well-treated patients with thalassemia major. Eur J Haematol 2004; 73: 359-366

18.       Hahn PF, Bale WF. Ross IF, Balfour WM, Whipple GH. Radioactive iron absorption by gastro-intestinal tract: influence of anemia, anoxia, and antecedent feeding. J Exp Med 1943; 78:169-88

19.       Roe MA, Heath AM, Oyston SL, Macrow C, Hoogewerff JA, Foxall R, Dainty JR, Majsak-Newman G, Willis G, Fairweather-Tait SJ. Iron absorption in male C282Y heterozygotes. Am J Clin Nutr 2005;81:814 –21

20.       Salonen JT, Nyyssonen K, Korpela H,  Tuomilehto. J,. Seppanen. R,. Salonen R. High stored iron levels are associated with excess risk of myocardial infarction in eastern Finnish men. Circulation 1992; 86(3):803-11

21.       Weinberg ED. The role of iron in cancer. Eur J Cancer Prev 1996; 5:19-36

22.       Gordeuk VR, Mukiibi J, Hasstedt SJ, Samowitz W, Edwards CQ, West G, Ndambire S, Emmanual J, Nkanza N, Chapanduka Z, Randall M, Boone P, Romano P, Martell RW, Yamashita T, Effler P, Brittenham G. Iron overload in Afrika. Interaction between a gene and dietary iron content. N Engl J Med 1992; 326:95-100

23.       Schümann K, Ettleb T, Szegnera B, Elsenhans B, Solomons NW. On risks and benefits of iron supplementation recommendations for iron intake revisited. J Trace Elem Med Biol  2007; 21:147–168

24.       Singh M, Ashwell M, Sanderson P, Cade J, Moreton J, Fairweather-Tait S, Roe M, Marx JJ, Worwood M, Cook JD. Risk of iron overload in carriers of genetic mutations associated with hereditary haemochromatosis: UK Food Standards Agency workshop. Br J Nutr  2006; 96(4):770-3

25.       Erichsen K, Ulvik RJ, Nysaeter G, Johansen J, Ostborg J, Berstad A, Berge RK, Hausken T. Oral ferrous fumarate or intravenous iron sucrose for patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2005;40(9):1058-65

26.             Green P, Eviatar JM, Sirota P, Avidor I.Secondary hemochromatosis due to prolonged iron ingestion. Isr J Med Sci. 1989; 25(4):199-201

27.       Barton JC, Lee PL, West C, Bottomley SS.Iron overload and prolonged ingestion of iron supplements: clinical features and mutation analysis of hemochromatosis-associated genes in four cases. Am J Hematol. 2006; 81(10):760-7

28.       Hausmann K,  Wulfhekel U,  Diillmann J,  Kuse R. Iron Storage in Macrophages and Endothelial Cells. Histochemistry, Ultrastructure, and Clinical Significance.  Blut 1976; 32: 289-295.

29.       Fishbane S. Intravenous iron therapy: reweighing risk and reward. Semin Dialysis. 1999;12:5-8.

30.       Besarab A, Frinak S, Yee J: An indistinct balance: the safety and efficacy of parenteral iron therapy. J Am Soc Nephrol 1999, 10:2029-2043.

31.       Thomason RW, Almiski MS. Evidence that stainable bone marrow iron following parenteral iron therapy does not correlate with serum iron studies and may not represent readily available storage iron. Am J Clin Pathol. 2009 Apr;131(4):580-5. Links

 32.       Brittenham GM, Badman DG. Noninvasive measurement of iron: report of an NIDDK workshop. Blood 2003; 101:15-19.

 33.       Addison GM, Beamish MR, Hales CN, Hodgkins M, Jacobs A, Llewellin P. An immunoradiometric assay for ferritin in the serum of normal subjects and patients with iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol 1972; 25:326-9.

 34.       Walters GO, Miller FM,Worwood M. Serum ferritin concentration and iron stores in normal subjects. J Clin Pathol 1973; 26:770-72.