Pathomechanismus der Eisenüberladung                                                                            Hinweise auf eine eiseninduzierte Zell- und Organschädigung ergeben sich aus Studien in Patienten  mit genereller Eisenüberladung (primäre und sekundäre Hämosiderose), aus Versuchen mit experimenteller Eisenüberladung an Versuchstieren oder Zellkulturen oder nach Beobachtung von lokalen, intramuskulären Schäden nach der therapeutischen Injektion von Eisenverbindungen an Mensch und Versuchstier (1). Der genaue Mechanismus der toxischen Wirkung von Eisen in vivo auf verschiedene Gewebe ist im Detail nicht abschließend bekannt. In der Leber, die in fast allen Fällen einer Eisenüberladung frühzeitig betroffen ist, kann die eiseninduzierte Zellschädigung bekanntermaßen zu Leberfibrose, Leberzirrhose und in schweren Fällen auch zu primärem Leberzellkarzinom führen. Auf molekularer Ebene ist möglicherweise die Oxidation von mehrfach-ungesättigten Fettsäuren in Phospholipiden von Zell- oder Zellorganellmembranen der zentrale Schritt auf dem Weg zu einer chronischen Zellschädigung (Abb. 2). Durch diese Lipidperoxidation wird die Integrität von Zellen und von Zellorganellen (z.B. Lysosomen) gestört. Auch der Ausfall von membrangebundenen Enzymen, die Freisetzung von lysosomalen Enzymen oder die toxische Wirkung von Abbauprodukten der Lipide kann zu Zellschäden führen. Eisen spielt in vitro und wahrscheinlich auch in vivo eine katalytische Rolle (Fenton-Reaktion) bei der Generation von hochreaktiven Hydroxylradikalen (OH.), die benachbarte Moleküle (Lipide, Proteine, DNA) direkt „angreifen“ (2). Abb. 2. Mögliche Faktoren der eiseninduzierten Organschädigung (hier Leber) bei Eisenüberladungs- erkrankungen Primäre, genetische Eisenüberladung, hereditäre Hämochromatose                                                 Der Begriff Hämochromatose geht auf von Recklinghausen zurück, der fälschlicherweise Hämoglobin als Ursprung der Eisenablagerung in der Leber ansah. Unter diesem Begriff wurde anfangs eine Eisenüberladung bei unterschiedlichen Grunderkrankungen verstanden (3,4). Die heute gängige Bezeichnung der hereditären (Synonym: idiopathische, primäre) Hämochromatose wurde dann einige Zeit allein für die HLA-assozierte, genetisch bedingte Form der Eisenüberladung verwendet (5). Heute kennen wir unter dem Begriff vier verschiedene genetische Formen der Hämochromatose (siehe Hämochromatose) Sekundär bedingte Eisenüberladung Unter dem Begriff der sekundären Eisenüberladung wird eine Reihe von genetisch bedingten oder erworbenen Krankheiten zusammengefasst, die auch zu einer progressiven Organsiderose und zu erhöhten Eisenparametern im Blut führen können. Eine Übersicht ist in Tabelle 1 aufgeführt, wobei in der Literatur unterschiedliche Auflistungen existieren. Iron-loading anemias” mit und ohne Transfusionen       Thalassaemia major        Kongenitale Dyserythropoetische Anämien     (CDA)        Sideroblastische Anämien        Transfusionssiderosen        Aplastische Anämien        Diamond-Blackfan-Anämie        Myelodysplastisches Syndrom        Sichelzellkrankheit andere Formen        Nutritive Eisenüberladung        Chronische Lebererkrankungen        Hepatitis C und B        Alkohol-induzierte Lebererkrankung        Dysmetabolisches Syndrom Tab. 1: Einteilung der sekundären Eisenüberladungen. Posttransfusionssiderose   Am meisten Eisen wird Patienten durch Bluttransfusionen zugeführt, mit jeder Einheit transfundierten Erythrozytenkonzentrates etwa 200 mg Eisen zugeführt. Die durchschnittliche tägliche Eisenzufuhr eines regelmäßig transfundierten Thalassämiepatienten beträgt damit etwa 0,4-0,6 mg/kg. Da überschüssiges Eisen aktiv nicht ausgeschieden werden kann, kommt es z.B. bei  einem 12-jährigen Patienten mit ß-Thalassämia major unter regelmäßiger Transfusionstherapie kommt es zur Akkumulation von mehr als 55 g Eisen in Geweben, die normalerweise insgesamt nur ca. 2 g Eisen enthalten (15). Unter den Bedingungen einer regulär geführten Transfusionstherapie ist mit einer Organschädigung ab einer zugeführten Menge von 500 g Erythrozyten/kg – das entspricht etwa 500 mg Eisen/kg – zu rechnen (16). Nutritiv bedingte Eisenüberladung?  Der auch in aktuellen Publikationen häufig zitierte Begriff des „Mukosa-Block“ wurde ursprünglich vor 65 Jahren formuliert, um die Herunterregulation der intestinalen Eisenabsorption als Reaktion auf eine vorangegangener Eisengabe bei Versuchstieren zu beschreiben (18). Ob es diesen Effekt beim Menschen überhaupt gibt, ist allerdings eher fraglich. So   funktioniert eine orale Therapie mit täglichen Eisen-Dosis bekanntermaßen gut und der „Mukosa-Block“ schützt auch keineswegs  vor einer akuten Intoxikation durch sehr hohe Eisendosen.  So kann eine  Einnahme von 180–300 mg Fe/kg Körpergewicht tödlich sein. Eine Dosis von 10-20 mg Fe/kg gilt als nicht-akut-toxisch beim Menschen. Zutreffender ist es, von einer „Mukosa_Block-Intelligenz“ zu sprechen, die die Eisenabsorption nach dem Bedarf an Eisen im Körper reguliert. Mit der Regulation der Hepcidinsynthese kennen wir heute einen Mechanismus,  der für diese Intelligenz verantwortlich ist. In einer aktuellen Arbeit fanden z.B. Roe et al. retrospektiv in Serum-Proben aus einer Eisenabsorptionsstudie mit 54Fe und 57Fe markierten Testmahlzeiten,  dass interindividuelle Schwankungen in der Eisenabsorption zumindest teilweise mit den Plasmahepcidin- Spiegeln erklärt werden können (19).  In der Literatur wird heute diskutiert, wie effizient diese „Mukosa-Block-Intelligenz“ beim Menschen wirklich funktioniert, und ob eine hohe Eisenzufuhr auf Dauer nicht unweigerlich zu einer exzessiven Eisenspeicherung führen muss (20,21).  Als Beispiel wird oft die historisch interessante Bantu-Siderose angeführt, die durch das tägliche Trinken von großem Mengen traditionell in Eisentöpfen gebrauten Biers in Nordafrika hervorgerufen wurde. Man hat die zugeführten Mengen an Eisen auf 50-100 mg/Tag kalkuliert, was häufig  zu Leberzirrhose, Diabetes und Herzinfarkten führen kann. Durch Verwendung von Edelstahl- oder Kunststoffgefäße konnte dieses Problem leicht gelöst werden. Einschränkend muss angeführt werden, dass Alkohol einen direkten Einfluss auf Eisenabsorption haben kann. Neuere Studien legen auch eine genetische Ursache der Afrikanischen Siderose nahe, obwohl ein definierter Gendefekt bisher nicht gefunden werden konnte (22). Aus den Erfahrungen mit der Bantu-Siderose kann man mit einem Sicherheitsfaktor von 2 das obere Limit für eine Nahrungseisenzufuhr mit 25-50 mg/Tag festlegen. Im Rahmen von z.B. Eisenfortifizierungsprogrammen zur Eisenmangelprophylaxe wird deshalb immer wieder vor adversen Effekten gewarnt (23). Besonders gefährdet erscheinen Genträger für die C282Y-Mutation zu sein (Häufigkeit in der Normalbevölkerung ca. 10 %), da diese etwas vermehrt Eisen aus einer normalen Diät aufnehmen können. In Studien mit markierten Testmahlzeiten hat man diesen Effekt allerdings bisher nicht eindeutig nachweisen können. Auch sprechen epidemiologische Erkenntnisse aus vielen Studien über Hämochromatosepatienten eher dagegen, denn Genträger entwickeln im Laufe des Lebens nur in ganz wenigen Ausnahmefällen deutlich erhöhte biochemische Parameter einer Eisenüberladung und zeigen so gut wie nie klinische Symptome einer Hämochromatose (24). In diesem Zusammenhang muss auch die „Eisen-Hypothese“ erwähnt werden, die breiten Raum in der Literatur und in Diskussionen im Internet einnimmt und nach der erhöhte Eisenspeicher als Risikofaktor für verschiedene Krankheiten (koronare Herzkrankheit, Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen) angesehen werden. In vielen Studien werden dabei erhöhte Serum-Ferritin-Werte als Surrogat-Marker für ein eiseniduziertes Risiko für Zell- und Organschäden am Patienten angeführt (20,21).   Das wichtigste Argument gegen diese „Ferritin-basierte Eisen-Hypothese“ ist, dass Serum-Ferritin als akut-phase-Protein bei vielen Krankheiten sekundär erhöht vorliegt und deshalb nicht zuverlässig erhöhte Eisenspeicher anzeigen kann. Ob diese Patienten wirklich leicht erhöhte Eisenspeicher haben und ob hier Eisen als Co-Faktor eine Rolle spielt, konnte bisher weder schlüssig nachgewiesen noch eindeutig ausgeschlossen werden. Unzählige Versuchen an Zellkulturen und in Tierversuchen unter Eisenüberladung weisen nach, wie Eisen in Zellen akkumulieren und zu vermehrten Schäden durch oxidativem Stress führen kann. Klar ist aber auch, dass wir antioxidative Abwehrstrategien haben, die durch Eisenüberladung sogar stimuliert werden können und vermehr zur Verfügung stehen können. Zusammenfassend ist damit die eigentlich relevante Frage: Mit wie viel  Eisen können unsere antioxidativen Mechanismen auf Dauer umgehen?  Klinische Erfahrungen bei Patienten mit teilweise jahrzehntelang schwerer Eisenüberladung (Hämochromatose, ß-Thalassämie) zeigen keine statistische Häufung von z.B. Herzinfarkten oder Krebserkrankungen (6,9,10).  Bei einzelnen Patienten kann die es aber zu einer gefährlichen Dekompensation in bestimmten Organen kommen (unbeherrschbarer Diabetes, Herzversagen bei ß-Thalassämie;   primäres hepatozelluläres Carcinom bei Patienten mit vorhandener Leberzirrhose). Bricht man diese Erfahrungen auf das Risiko in der Normalbevölkerung herunter, dann kann die Wirkung von leicht erhöhten Eisenspeicher eigentlich nur sehr gering sein.  Literatur 1. Britton RS, Ferrali M, Magiera CJ, Recknagel RO, Bacon BR. Increased prooxidant action of hepatic cytosolic low-  molecular-weight iron in experimental iron overload. Hepatology 1990; 11:1038-1043  2. 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Eisenüberladung

Definition von Eisenüberladung Unsere westliche Mischkost-Nahrung enthält mit 6 mg Fe/1.000 kcal relativ viel Eisen. Allerdings werden daraus normalerweise nur 1-2 mg/Tag (10 % der Eisenmenge), bei maximaler Hochregulation der intestinalen Eisenabsorption z.B. im Eisenmangel ca. 3-5 mg Eisen/Tag absorbiert. Eine nicht dem Bedarf angepasste zu hohe Absorption von Nahrungseisen führt auf mittlere und längere Sicht zu einer Eisenüberladung vorwiegend in Parenchymzellen der Leber und endokrinen Organen, da überschüssig aufgenommenes Eisen nicht ausgeschieden werden kann (Abb. 1). Im Normalzustand wird dies durch die Regulation der intestinalen Eisenabsorption bei gefüllten Eisenspeichern verhindert. In der Leber wird der „Speicherregulator“ Hepcidin synthetisiert und die Eisenabsorption dadurch herunterreguliert.                                                                                        

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Aderlasstherapie. Methode aus dem Mittelalter!? Für Eisenspeicherkrankheit aber hochmodern
Abb. 1 Positive Eisenbilanz durch erhöhte  Nahrungseisenaufnahme oder durch  chronische Bluttransfusionen.  
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