Messung von Organeisen mit Magnetresonanztomographie (MRT) Quantitative Magnetresonanz-Tomographie der Leber Gemäß Gleichung 2 wird die Größe des resonanten Radiowellensignals der Protonen (65.2 MHz bei 1.5 Tesla) in der Detektorspule eines MRI-  Geräts von der Kern-Magnetisierung M(r) aller Protonen im jeweiligen Volumenelement dV des Körpers, der Detektor-Konfiguration und dem  Abstand r zur Detektorspule bestimmt. Anders als bei der Suszeptometrie gibt es jedoch nach heutigem Kenntnisstand keine befriedigende  quantitative Theorie  für die Wechselwirkung von Eisenatomen mit der Kernmagnetisierung der Protonen (38). und für die daraus resultierende  longitudinale und transversale Relaxation (R1 = 1/T1 und R2 = 1/T2). Darüber hinaus wird die Wechselwirkung der Protonen mit einem  magnetischen Zentrum von einer Reihe von Parametern beeinflusst wie der Zahl der Protonen-Liganden, ihrer Beweglichkeit (correlation time), der Größe der Ferritin- und Hämosiderin-Molekül-Cluster, unterschiedliche Protonen-Pools, etc. Diese komplexen Zusammenhänge eröffnen  andererseits auch die Möglichkeit zusätzliche Informationen über Hämosiderin- und Ferritin-Eisenverteilung zu erhalten (39). Die eisen-  spezifische in vivo MR-Tomographie von 57Fe ist wegen der sehr kleinen Sensitivität (1H : 57Fe = 1 : 10-5) und der z. Zt. erreichbaren  Magnetfeldstärken nicht möglich. Trotz aller Komplexität bietet die quantitative MRI-Eisenbestimmung auch eine Reihe von Vorteilen, wenn die nötige Expertise vorhanden ist.  Diese beruhen hauptsächlich auf der 3-dimensionalen Lokalisation (Bildgebung) und der Erfassung von tiefliegenden Organregionen. Seit Mitte  der 90er Jahre haben sich verschiedene MRI-Methoden zur Erfassung des Lebereisens herauskristallisiert, die laufend eine Verbesserung durch  homogenere Magnetfelder und kürzere Echozeiten erfahren haben. Es soll hier nur auf die Single-Spin-Echo Methode (SSE) zur Bestimmung der  transversalen Relaxationszeit T2 eingegangen werden (40-42), die  heute als anerkanntes quantitatives Verfahren zur Lebereisenbestimmung  und seiner 2-dimensionalen Verteilung (liver iron imaging) mit standardisiertem Messprotokoll und zentraler Analyse (Ferriscan®) weltweit zur  Verfügung steht (43). Bei dem Spin-Echo Verfahren klingen die in der Detektorspule empfangenen Radiowellen-Signal-Intensitäten SI der Echos, die durch  Anregungsimpulse im Abstand einer gewählten Echozeit TE erzeugt werden, exponentiell mit der transversalen oder Spin-Spin-Relaxationszeit  T2 ab. In erster Näherung gilt die Gleichung 4 mit den neben T2 zu bestimmenden Signalintensitäten SI bei TE = 0 und bei TE → ∞.   (4) SI (TE) = SIo · EXP(-TE/T2) + SI∞  (transversale Relaxation)   Bei der SSE-Methode wird nur das qualitativ beste 1. Echo registriert und die Echozeit wird variiert. Die Funktion 4.4 wird an die resultierenden  Signal-Intensitäten angepasst. Bei Vorhandensein von mehreren Protonenpools mit unterschiedlichem Relaxationsverhalten muss die mono-  exponentielle Funktion 4 zu einer bi- oder multi-exponentiellen Funktion erweitert werden (43). Ob ein bi-exponentielles Modell für die Leber wirklich bessere Resultate liefert oder angesichts der verwendeten Echozeiten und dem z. Zt. erreichbaren Signal-Rausch-Verhältnis der MRI-  Tomographen überstrapaziert zu sein scheint, müssen zukünftige Forschungen zeigen (44). Abb. 5:  Eisenverteilung in einer 5 mm Leberschicht eines Patienten mit HbE/b-Thalassämie (29 y, HCV+) (1.5 T Philips Intera Gyroscan®, CHRCO-  Oakland, USA) mit einer durchschnittlichen Lebereisen-Konzentration von 18.6 mg/gdry wgt (Ferriscan®). Die transversale Relaxation R2 pro  Volumenelement und somit die Eisenverteilung variiert von 6.0 mg/gdry wgt (rot: R2 ≥  92 s-1) bis 30.5 mg/gdry wgt (gelb: R2 280 ≤  s-1).       In Abbildung 5 ist die SSE-Methode mittels Ferriscan®-Analyse (43) exemplarisch für einen transfundierten Patienten mit HbE/b-Thalassämie  gezeigt, bei dem aufgrund klinischer Daten (Ferritin: 6600 µg/l, ALT: 200 U/l, Transfusion: 100 ml/kg/Jahr Deferoxamin-Chelatordosis: 10  mg/kg/d) der Verdacht bestand, dass das Lebereisen durch SQUID-BLS (LIC ≈ 11.3 mg/gdry wgt) unterrepräsentiert würde. Die exponentielle  Modell-Funktion zur Ermittlung der transversalen Relaxationen R2 wird an die gemittelten Signalintensitäten pro Volumenelement (ca. 10 mm3) in Abhängigkeit von den Echozeiten angepasst (A1 ... An). Daraus wird dann für eine repräsentative Leberschicht das R2-Bild berechnet und  dargestellt (B). Aus dem R2-Histogramm (C) wird dann mittels nicht-linearer Kalibrierkurve (D), die zuvor aus den gefriergetrockneten  Leberbiopsien von 105 Patienten mit b-Thalassämie, hereditärer Hämochromatose und von HCV infizierten Patienten erstellt worden ist (43),   die mittlere Lebereisenkonzentration berechnet. Herzeisenquantifizierung Auch wenn die Hauptmenge an Eisen bei Eisenüberladungs-Krankheiten in der Leber akkumuliert wird, kann es auch in anderen Organen zu  kritischen Eisenkonzentrationen kommen, was klinisch viel größere Beedeutng haben kann.. Insbesondere bei Transfusions-Siderosen sind  lebensbedrohliche Kardiomyopathien und Herzrhythmusstörungen mit einer Eisenüberladung des Herzens in Verbindung gebracht worden (45), während Herzprobleme bei hereditärer Hämochromatose eher selten vorkommen (46). In einer der repräsentativsten Studien zum Überleben  von 1146 Patienten mit b-Thalassaemia major, die zwischen 1960 und 1987 geboren worden sind, wurde Herzversagen als häufigste  Todesursache (60 %) gefunden (5). Diese Überlebensstudien und die Erfolge der Intensiv-Chelatorbehandlung bei Herzproblemen führten zu der Vorstellung, dass Patienten mit optimalen Eisenspeichern und an die Bluttransfusions-Rate angepasstem Chelator-Regime ein geringes Risiko für Herzprobleme zu erwarten hätten (27). In den letzten Jahren wurden jedoch neuere Befunde erhoben, die bei ß-Thalassaemia major  keinen Zusammenhang zwischen der Häufigkeit  von Herzproblemen und erhöhten Eisenspeicher-Parametern wie Ferritin und Lebereisenkonzentration aufzeigen. Mit einer neuen MRI-T2*-  Methode wurde diese scheinbar paradoxe Situation direkt bestätigt, indem kurze T2*-Relaxationszeiten (mehr Eisen) auch im Herzen von gut  chelierten Patienten mit niedrigem LIC gefunden wurden (8). Im Gegensatz dazu wurde in Studien an MDS-Patienten mit mehr klassischen MRI-  Methoden (spin-echo T2, SIR = signal intensity ratio) eine signifikante Korrelation zwischen MRI-Parametern im Herzen und LIC bzw. Ferritin  gefunden (47). Aktuell finden quantitative MRI-T2*-Herz-Messungen im Zusammenhang mit der klinischen Testung von neuen oralen Eisenchelatoren  (Deferipron, Deferasirox) oder Chelator-Kombinationen (Deferoxamin & Deferipron) große Beachtung, da es möglicherweise  Unterschiede in  der Effizienz von verschiedenen Chelatoren gibt, das klinisch offenbar bedeutsame Speichereisen im Herzen zu  entfernen (48, 49).   Autopsie- und Endokard-Biopsie Im Gegensatz zur Leber wird die direkte physikalisch-chemische Bestimmung der Herzeisen-Konzentration (HIC = heart iron concentration) in  einer Katheter-Biopsie eher selten durchgeführt und ist wegen der Inhomogenität der Eisenverteilung im Myokard-Gewebe auch nicht  repräsentativ für das gesamte Herzeisen (50, 51).    In Autopsie-Herzen mit signifikanter histologischer Eisenfärbung haben Buja und Roberts (52) HIC-Werte zwischen 160 und 1470 µg-Fe/gwet  weigt gefunden. Von Interesse für nicht-invasive Methoden dürfte auch das relativ hohe Feucht-zu-Trockengewichts-Verhältnis von 6.5 ± 0.6  sein. Alle Patienten mit HIC > 600 µg-Fe/gwet weigt von mehr als 23 g transfundierten Eisen hatten eine Herzinsuffizienz entwickelt. Außerdem  wurde ein Eisengradient im Myokard mit mehr Eisen im Epikard beobachtet.  In Autopsie-Herzen von Patienten mit hereditärer  Hämochromatose wurden HIC-Werte > 500 µg-Fe/gwet weigt (normal: 20 - 125µg-Fe/gwet weigt) im gesamten links-ventrikulären Herzmuskel  und im Septum gefunden (53). In einer anderen Autopsie-Studie in Patienten mit HbE/b-Thalassämie, die an kardialer Hypertrophie litten,  waren in Histologie-Schnitten nur leichte Eisenfärbungen sichtbar (54).   Quantitative Magnetresonanz-Tomographie des Herzens   Von allen nicht-invasiven Methoden zur Messung des Herzeisens erscheint zur Zeit die Magnetresonanz-Tomographie am vielversprechendsten  zu sein (47). Insbesondere ist die MRI-T2*-Methode für die Messung der vergleichsweise niedrigen Herzeisen-Konzentration (s. Kap. 4.3.1)  sensitiver als die mehr klassischen MRI-Methoden (T2, SIR). Die transversale „magnetische“ Relaxation R2* = 1/T2* kennzeichnet den Zerfall der  Protonenresonanz in der Umgebung lokaler Magnetfelder (Suszeptibilitäts-Effekte). Sie ist in erster Näherung der Summeneffekt aus der  transversalen Relaxation 1/T2, die die Wechselwirkung mit den Kernspins der Nachbarprotonen kennzeichnet, und der Wechselwirkung mit den umgebenden Magnetfeld-Inhomogenitäten (nicht-rephasierende technische Eigenschaften und/oder lokale magnetische Momente von  Nachbaratomen) (Gleichung 4.5) (19). (4.5) R2* = 1/T2* = 1/T2 + 1/T’(transversale „magnetische“ Relaxationszeit T2*)   Um die relativ kleinen magnetischen Suszeptibilitätseffekte der Nachbaratome genügend präzise zu messen (T2* < T2), erfordert diese Methode  allerdings sehr homogene Magnetfelder ≥ 1.5 Tesla im Beobachtungsfenster, kurze Echozeiten (TE < 3 ms) und die Lokalisation einer optimalen  Messschicht. Wegen der dynamisch-komplexen Herzgeometrie ist die Methode aber auch anfällig für Artefakte insbesondere bei niedrigen  Eisenkonzentrationen (55).           Inzwischen hat sich die Messung von T2* mittels Multi-Echo-Methode in einem Atemintervall als Standard für die Herzeisenbestimmung  herauskristallisiert (56). Abbildung 7 zeigt dies am Beispiel einer transfundierten Patientin mit b-Thalassaemia major, deren  Lebereisenkonzentration in den letzten 10 Jahren durch entsprechende Chelatordosis-Anpassung auf einem optimalen Wert von ca. 1000  µg/gLeber gehalten werden konnte. Allerdings zeigte die Patientin bei normalen echokardiographischen Befunden in den letzten 2 Jahren  gelegentlich Extrasystolen im EKG. Bei der Messung von T2* kommt es zunächst auf eine genaue Lokalisation einer Schicht durch die kurze  Herzachse in Höhe der Mitte des Papillar-Muskels an (s. Abbildung 4.6). Wegen der Suszeptibilitäts-Artefakte durch Lunge, Leber und Milz sollte man sich bei der Auswertung der Signal-Intensitäten auf das Septum beschränken (55).   Eine Kalibrierung von Herzeisen-Messungen mittels MRI durch eine quantitative physikalisch-chemische Eisenbestimmung im Herzgewebe steht noch aus. Im Tierexperiment ist dies für T2 und T2* (57) geschehen. An Patienten mit Eisenüberladung des Herzens konnte das bisher nur  histologisch semiquantitativ mittels Endokard-Biopsien für T2 (58) gezeigt werden. An einem Autopsie-Herzen (59) eines Thalassämie-Patienten  wurde in einer Myokard-Biopsie des Septums eine Eisenkonzentration von 4.5 mg/g dry weight (ca. 700 µg/gwet wgt) bei einem T2* von 6.9 ms  gemessen werden, was mit der Kalibrierung aus dem Tierexperiment relativ gut übereinstimmt. Eine direktere Bestimmung der Herzeisen-Konzentration ohne die Notwendigkeit einer Kalibrierung mittels chemisch-physikalischer  Eisenmessung in Gewebeproben könnte zukünftig durch die kardio-magnetische Suszeptibilitäts-Messung mit MRI erfolgen (60).   Magnetresonanz-Tomographie von anderen Organen und Geweben Die fehlende Korrelation der Leber- mit der Herzeisen-Konzentration hat gezeigt, dass die Messung des Lebereisens als alleiniger Indikator für  die Erfassung des Komplikationsrisikos durch Eisenüberladung nicht ausreicht. Es kann in bestimmten Organen und Drüsengeweben durch zwar  kleine Eisenmengen zu einer kritischen organ-spezifischen Eisenkonzentration kommen. Milz Die Milz kann bei transfundierten Patienten, infolge einer vergrößerten Milz, signifikante Eisenmengen speichern. Im Durchschnitt ist die  Milzeisenkonzentration niedriger als die Lebereisenkonzentration (9), kann aber bei einzelnen Patienten erheblich sein, sodass Änderungen in  der Chelatordosis sich in der Leber erst verspätet zeigen. Die Messung der Milzeisenkonzentration ist für Milzvolumina ≥ 400 ml mittels SQUID-  Biosuszeptometrie möglich und kann die Langzeit-Compliance mit der Chelator-Therapie anzeigen (61). Hirnanhangsdrüse    Die vordere Hypophyse scheint am sensitivsten auf frühe toxische Effekte der Eisenüberladung zu reagieren. Dies steht im Zusammenhang mit  der Beobachtung das 55% der nach 1970 geborenen Thalassämie-Patienten des italienischen Thalassämie-Registers einen Hypogonadismus  zeigen (5). Die quantitative Messung von Eisen mittels MRI in der relativ kleinen vorderen Hypophyse (200 ± 100 mm3) gestaltet sich als  schwierig. Inwieweit sich die Eisenüberladung der Hypophyse aus der Messung von Ferritin oder dem Lebereisen ableiten lässt, ist eine noch  offene Frage, da die bisher eingesetzten MRI-Methoden (SIR) eher als semi-quantitativ bezeichnet werden müssen (62). Ebenso ist der  Zusammenhang zwischen Hypophysen-Funktion (gemessen mit dem Gonadotropin-Test) und einer Eisenüberladung (gemessen mit MRI-T2)  nicht eindeutig gezeigt (63).   Bauchspeicheldrüse Eine bei Eisenüberladung häufig anzutreffende Komplikation ist die Glucose-Intoleranz bzw. ein Diabetes mellitus Typ 2, sowohl bei hereditärer  Hämochromatose als auch bei ß-Thalassaemia major (5, 46). Die Pathogenese des Diabetes im Zusammenhang mit einer Siderose ist nicht  wirklich verstanden (45, 64). Die Eisenüberladung in der Bauchspeicheldrüse führt zu oxidativem Stress in den Beta-Zellen gefolgt von Zelltod  und Glucose-Intoleranz, wobei dieses Szenario allein nicht einen Diabetes zu verursachen scheint (65). In Patienten mit ß-Thalassamia major wurde mit MRI-T2* ein signifikant höheres Pankreas-zu-Fett SignalVerhältnis  als in Normal-Personen  gemessen, wobei dieses reziprok mit der Serum-Trypsin-Konzentration korrelierte, was die Autoren mit progressiver Fetteinlagerung als Folge  der Beta-Zell-Apoptose erklären (66). Signifikante Unterschiede zwischen b-Thalassämie-Patienten mit und ohne Diabetes sind in der  Bauchspeicheldrüse mit MRI-T1–SIR gefunden worden, obgleich diese Ergebnisse durch das Problem der Fetteinlagerung bei progressiver  Pankreasinsuffizienz beeinträchtigt sind.   Andere Drüsen und Gewebe  Die Eiseneinlagerung in andere Organe und Gewebe (Gonaden, Schilddrüse, Gehirn, Niere, Lunge) ist bisher wenig untersucht, wobei den  Eisenspeichern im Gehirn bei Sichelzell-Anämien und auch hinsichtlich anderer Krankheiten (Parkinson, Alzheimer) eine besondere Bedeutung  zukommt. Eine interessante neuere Methode stellt die Messung der magnetischen Suszeptibilität mit MRI (60) in spezifischen Hirnarealen dar,  insbesondere das SWI (= susceptibility weighted imaging), das neben den üblichen Intensitäts-Bildern auch die Phasen-Bilder auswertet (67). Die Validierung dieser Methoden wird, wie bei der SQUID Biomagnetischen Leber-Suszeptometrie geschehen, ungleich schwieriger werden. Literatur 37.    Fischer R, Engelhardt R, Nielsen P, Gabbe EE, Heinrich HC, Schmiegel WH, Wurbs D. In: Hoke M, Erné SN, Okada YC, Romani GL (Eds.). Advances in  Biomagnetism '91,  Liver iron quantification in the diagnosis and therapy control of iron overload patients. Elsevier, Amsterdam 1992; 585-88   38.    Ghugre N, Coates TD, Nelson MD, Wood JC. 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