MDS Kategorien nach WHO    Refraktäre Anämie  o ohne Ringsideroblasten (RA)  o mit Ringsideroblasten (RARS)  Refraktäre Zytopenie mit multipler Dysplasie (RCMD)  Refraktäre Sideroblastische Zytopenie mit multilinearer Dysplasie (RSCMD)  Refraktäre Anämie mit vermehrten Blasten  o mit 5-10 % Blasten (RAEB I)  o mit 11-20 % Blasten (RAEB II)  5 q Syndrom  unklassifiziert   Tab 1: Klassifikation der MDS (69) Obwohl zahlreiche genetische und morphologische Aberrationen bei diesen Erkrankungen vorkommen (z.B. zelluläre Atypien und chromosomale Abnormalitäten in 50% der Fälle, wie Trisomie 8, Chromosom 5 & 7 Deletionen), ist die Ursache der meisten Fälle von MDS bisher unbekannt. Die genetischen Defekte liegen bereits in den hämatopoetischen Stammzellen (65). Als sekundäre Formen von  MDS werden die Fälle angesehen, die nach chronischer oder Hochdosis-Exposition mit alkylierenden Substanzen, bestimmten Umweltgiften oder radioaktiver Strahlung auftreten.    Prognose und Therapie bei MDS  MDS ist eine Ausschlussdiagnose, basierend auf der Existenz einer persistierenden (> 6 Monate) Zytopenie einer oder mehrerer Zelllinien  bei gleichzeitigen Nachweis von  Dysplasien in einer oder mehreren hämatopoetischen Zelllinien im Knochenmark mit oder ohne erhöhte Blastenzahl. Die große Heterogenität der Krankheit  bedingt sehr große Unterschiede in der Überlebensdauer zwischen einzelnen Patienten. Seit 1997 wird das International Prognostic Scoring System (IPSS) (70) verwendet (Tabelle 2).

Prognostische Variable                                                                 Punkte 

  0.5  1.0 1.5  KM Blasten  <5 %  5-10 %   - 11-20 %  21-30 %    Karyotyp1  Gut  Mittel  Schlecht    Cytopenie2   0-1  2-3    Risiko Score  Risiko  0.5-1  1.5-2  >2.5    Niedrig  Mittel-1  Mittel-2  hoch    Vorausgesagte mediane Überlebensdauer    5.7 J  3.5 J  1.2 J  4.8 Monate      1Gut = normal, -Y, del(5q), del(20q); schlecht  = komplex (= 3 Abnormalitäten) oder Chromosom 7 Abnormalität; and mittel = andere karyotypische Abnormalität  2 Neutrophile <1.8 x 109/L, Hämoglobin <10 g/dL, Thrombozyten <100 x 109/L Tab.2:   Internationales Scoring-System zur Einschätzung der Prognose bei Myelodysplastischem Syndrom (International Prognostic Scoring System (IPSS) (modifiziert nach 70)   Für den einzelnen Patienten hängt die Prognose vom individuell vorliegenden Subtyp und vom IPSS Score ab (Tabelle 3.5). Patienten mit RA, RARS und niedrigem IPSS entwickeln selten eine AML und können viele Jahre mit einem MDS leben. Hochrisiko-Patienten mit RAEB1, RAEB2 und hohem IPSS Score zeigen einen progressiven Krankheitsverlauf und benötigen gegebenenfalls eine aggressivere Therapieform. Die meisten Patienten versterben durch die sich entwickelnden Leukämien oder  als Folge des Knochenmarksversagens durch unbeherrschbare Infektionen oder Blutungskomplikationen.  Die MDS sollten wegen ihrer Vielgestaltigkeit und dem meist höheren Lebensalter der Patienten möglichst risikoadaptiert individuell angepasst therapiert werden (71,72). Die Therapiestrategien bewegen sich je nach individuellem Risiko-Profil des Patienten zwischen rein supportiven Maßnahmen und Therapien für Hochrisikopatienten wie Chemotherapie/Stammzelltransplantation und Immunsuppression mit ALG/ATG bei Niedrigrisiko MDS.           Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) eröffnet die einzige kurative Heilungschance bei MDS. Dies ist aber auch zugleich die Behandlungsform mit der höchsten Lethalität. Außerdem sind die besten Erfolge bei jungen Patienten mit den risikoärmsten Formen (RA und RARS, normale Zytogenetik) zu beobachten, die auch bei einer konservativen Therapie am besten abschneiden. In einer retrospektiven Auswertung von 184 europäischen Patienten, die mit autologer Stammzelltransplantation behandelt wurden,  ergab sich bei 26 % eine 4-Jahre-krankheitsfreie Überlebensrate (73).  Ein Vorteil gegenüber einer allogenen Transplantation ist offenbar nicht gegeben. Aufgrund des höheren Alters der meisten Patienten bei Diagnosestellung kommt die HSCT bei den meisten Patienten mit MDS allerdings nicht in Betracht.    Eine intensive Chemotherapie ist risikoreich und von wechselndem Erfolg. 30% der MDS Patienten mit niedrigem Risiko sprechen auf eine immunsuppressive Therapie mit  ATG (Anti-Thymozyten-Globulin) mit einer stabilen Remission an.  Die supportive Therapie mit Erythrozyten/Thombozytenkonzentraten und mit Breitbandantibiotika ist die Therapieform für die meisten MDS-Patienten. Klinisch ist die ineffektive Erythropoese von großer Bedeutung. Eine Anämie ist in 80-90 % der Patienten vorhanden. Müdigkeit, Schwäche, Atemnot sind deshalb häufig auch die ersten Symptome bei sich entwickelnder MDS.  Mehr als 40% der MDS-Patienten brauchen im Laufe der Erkrankung Bluttransfusionen, eine Reihe werden auf Dauer transfusionspflichtig (74). Bei chronischer Transfusionstherapie ist eine sich entwickelnde Eisenüberladung durch die Transfusionen unvermeidlich.     Klinische Konsequenzen der Eisenüberladung bei MDS  Nach den bereits etwas älteren Arbeiten von Jensen aus Dänemark reduziert die Therapie mit dem Chelator Deferoxamin (DFO) die Anzahl der notwendigen Transfusionen bei MDS (75,76). Aktuell wird mit neuem Interesse diskutiert, welche Bedeutung eine sich entwickelnde Eisenüberladung bei MDS hat und welche Bedeutung einer optimierten Eisenentzugstherapie bei MDS-Patienten zukommt.  Im Mai 2005 wurde dazu ein Consensus Meeting „Iron overload in myelodysplastic syndrome“ in Nagasaki/Japan abgehalten, auf der führende Experten Fragen nach der Diagnose und Behandlung  von Eisenüberladung bei MDS diskutiert haben (76). Gemeinsam wurde festgestellt:  •         Die klinische Konsequenz von nicht- oder ungenügend behandelter Eisenüberladung bei MDS sind mögliche kardiale-, hepatische oder endokrine Komplikationen.  •         Ziel der Eisenchelatorbehandlung bei MDS sind:  Vermeidung und Behandlung von diesen eiseninduzierten Komplikationen. Steigerung der Lebenserwartung.  •         Die Chelattherapie ist möglicherweise klinisch besonders wichtig in einer Untergruppe von MDS- Patienten    Der Grad der Eisenüberladung sollte bei Diagnosestellung und in regelmäßigen Intervallen danach in Anhängigkeit von der Transfusionsfrequenz untersucht werden (76). Dies trägt der Tatsache Rechnung, dass einige MDS-Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eisenüberladen sind, wahrscheinlich bedingt durch erhöhte Nahrungseisenabsorption infolge der ineffektiven Erythropoese und der Anämie. Als diagnostische Parameter kommt in erster Linie das einfach zu messende Serum-Ferritin in Betracht (alle 3 Monate). Falls nichtinvasive Methoden zur Lebereisenquantifizierung wie Magnetresonanztomographie oder SQUID-Biosuszeptometrie zur Verfügung stehen, sollte alle 12 Monate eine Messung erfolgen. Wiederholte  Leberbiopsien sind wegen des  Blutungsrisikos bei MDS-Patienten eher abzulehnen.  Die Entscheidung für den Einsatz einer Eisenchelattherapie sollte in Abhängigkeit von der Zahl der Transfusionen und dem Grad der individuell vorliegenden Eisenüberladung (Ferritin, Lebereisen) getroffen werden. Allgemein wird ein Ferritinwert von > 1000-2000 µ/l angegeben, wobei die aktuelle Transfusionsfrequenz wichtiger ist als die absolute Zahl der Transfusionen. Die Eisenchelattherapie sollte fortgesetzt werden, solange die Transfusionstherapie anhält.  Von einer Eisenchelattherapie werden vor allem Patienten mit hohem Transfusionsbedarf und vorhandener Eisenüberladung profitieren. In Fällen mit individuell schlechter Prognose macht eine Chelattherapie dennoch Sinn, wenn typische eiseninduzierte Organschäden vorliegen, wie z.B. eine  Myokardsiderose und ihre Folgen. Allgemein ist wahrscheinlich  ein Nutzen bei Patienten mit IPSS low oder intermediate-1 und gemäß WHO Klassifikation RA, RARS sowie 5q-Syndrom zu erwarten.  Außerdem sollten unabhängig vom IPSS-Score alle Kandidaten für eine KMT als Chelator-Patienten eingestuft werden, weil eine Chelattherapie die Bildung von eiseninduzierten Organschäden verhindert und eine optimale Organfunktion mitentscheidend für den Erfolg einer Transplantation ist. Momentan sind noch viele Fragen über den Einsatz von Eisenchelatoren bei MDS offen. Standardtherapie ist momentan der Einsatz von Deferoxamin, wobei die subkutane Infusion für die älteren Patienten sicher unbequem und belastend ist. Der orale Chelator Deferipron ist in Europa bisher nicht zugelassen für MDS-Patienten. Studien mit dem neuen Chelator Deferasirox wurden und werden z.Zt. durchgeführt (77) Literatur 64.   Greenberg PL  ,  Young NS,  Gattermann N.  Myelodysplastic Syndromes.  Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2002; 136-161  65   Bowen D, Culligan D, Jowitt S, Kelsey S, Mufti G, Oscier D, Parker J. Guidelines for the         diagnosis and therapy of adult myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2003; 20:187-200.  66   Hofmann WK, Koeffler HP. Myelodysplastic syndrome. Annu Rev Med 2005;56:1-16.  67   Germing U,  Strupp C,  Kundgen A,  Bowen D, Aul C,  Haas R,  Gattermann N. No increase in age-specific incidence of myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2004;  89(8): 905-10  68   Harris N, Jaffe E, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield C. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting. J Clin Oncol 1999; 17:3835-3849  69.  Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89:2079-88. [Erratum, Blood 1998; 91:1100]  70.  Alessandrino EP, Amadori S, Barosi G, et al. Evidence- and consensusbased practice guidelines for the therapy of primary myelodysplastic syndromes. A statement from the Italian Society of Hematology. Hematologica 2002; 87:1286-1306  71.  National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myelodysplastic syndromes. version 1.2005. Accessed August 10, 2005 (http://www.nccn.org).  72.  de Witte T, Suciu S, Verhoef G, et al: Intensive chemotherapy followed by allogeneic or              autologous stem cell transplantation for patients with myelodysplastic syndromes     (MDSs) and acute myeloid leukemia following MDS. Blood 2001; 98:2326-2331.  73        Cazzola M, Malcovati L. Myelodysplastic syndromes—coping with ineffective hematopoiesis. N Engl J Med 2005; 352:536-538  74        Jensen PD, Jensen IM, Ellegaard J. Desferrioxamine treatment reduces blood transfusion requirements in patients with myelodysplastic syndrome. British Journal of Haematology 1992; 80(1):121-124  75.        Jensen PD, Heickendorff L, Pedersen B, Bendix-Hansen K, Jensen FT, Christensen T, Boesen AM, Ellegaard J.The effect of iron chelation on haemopoiesis in MDS patients with transfusional iron overload. Br J Haematol. 1996; 94(2):288-99  76.       Gattermann N, Porter J, Lopes LF, Seymour J Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes Clinical Cornerstone. Hematolgy/Oncology Clinics 19, Supplement 1. July 2005; 18-25  77.       Cazzola M, Gattermann N, Greenberg P, Maertens J, Soulieres D, Rose D, Ressayre Djaffer C, Rabault B, Ford JM, Alberti D. ICL670, a once-daily oral iron chelator, is effective and           well tolerated in patients with myelodysplastic syndrome (MDS) and iron overload. Leuk Res 2005; 29 (Suppl.1):S67
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Myelodysplastisches Syndrom

(MDS)

Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) bilden eine

heterogene Gruppe von Erkrankungen des myeloischen

Systems, die charakterisiert sind durch eine hämatopoetische

Insuffizienz verbunden mit einer klinisch relevanten Zytopenie

und dem zusätzlichen Risiko (ca. 10-40 %) für eine maligne

Transformation in Richtung einer akuten myeloischen

Leukämie (AML) (64-67). 

Die MDS zählt zu den häufigsten hämatologischen Erkrankungen überhaupt, wobei die Inzidenz in den letzten 30 Jahren wohl nicht angestiegen ist (68). Betroffen sind überwiegend ältere Menschen,  ca. 20 bis  50  pro 100,000 Personen erkranken jedes Jahr in unserer Bevölkerung. 90 % der Patienten sind älter als  50 Jahre (Median 65-75 Jahre), bis zu  5 % der Anämien bei älteren Patienten sind bedingt durch ein MDS.  Tabelle 1 zeigt eine Klassifizierung der MDS nach den WHO- Kriterien (69).

Eisenüberladung

Subkutane Injektion von DesferalR, einem Eisenchelator, der Eisen im Körper mobilisieren und ausscheiden lassen kann
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