Abb.1 Weltweite Verbreitung der Thalassämien (a-Form in Asien, ß-Form im Mittelmeerbereich). Der erste Name für diese Krankheit („Cooley’s Anemia“), die bei Kindern mit einer  schweren Anämie in Verbindung mit Splenomegalie sowie charakteristischen Knochenveränderungen  einhergeht, trägt den Erstbeschreibern Rechnung (4). Da anfangs alle Patienten nur aus Mittelmeerländern zu stammen schienen, bürgerte sich schnell der Name „Thalassämie“ nach dem griechischen Wort für Meer (alassa) ein.  Die Thalassämien gehören ähnlich wie die Hämochromatose zu den häufigsten monogenen Erbkrankheiten überhaupt. Etwa 1,67 Prozent der Weltbevölkerung sind Träger einer a- oder b-thalassämischen Mutation (5).  In  Deutschland leben derzeit etwa  450-500 Patienten mit einer b-Thalassaemia major, 100 Patienten mit einer ß-Thalassaemia intermedia. Angesichts der derzeitigen Bevölkerungszusammensetzung ist davon auszugehen, dass etwa 150.000 Mitbürger heterozygote Träger („Minor“- Form) einer Hämoglobinerkrankung sind. Bei den in Deutschland lebenden Migranten sind -Thalassämien zwar weitaus seltener als -Thalassämien, gleichwohl ist die Zahl der diagnostizierten Patienten stark steigend. Bislang sind insgesamt etwa 2000 Patienten mit einer -Thalassämie bekannt geworden (in der Mehrzahl Minor-Formen), darunter 180 deutsch-stämmige Kinder bzw. Erwachsene. Den a-Thalassämie-Syndromen liegt eine Störung der quantitativen Synthese von a-Globinketten zugrunde. Sie kommen wie die ß-Thalassaemie in hoher Frequenz in den subtropischen Malaria-Endemiegebieten vor, überwiegend jedoch in der Bevölkerung Asiens, Arabiens und Afrikas, weniger häufig im Mittelmeerraum. Molekulare Ursache ist meistens eine partielle oder totale Deletion eines oder mehrerer der insgesamt vier -Globingene, welche die -Ketten- Produktion regulieren. Im folgenden wird nur auf die in Europa vorherrschende Form der ß-Thalassämie eingegangen. Die ß-Thalassämie Genetische Grundlagen und klinische Einteilung Der molekulare Defekt besteht in einer Vielzahl unterschiedlicher Mutationen innerhalb des ß-Globingens, die eine partielle (ß+-Thalassämie) oder totale (ß0-Thalassämie) Inaktivierung eines der beiden ß-Globingene hervorrufen. Die Inaktivierung der ß-Globingene erfolgt am häufigsten durch Punktmutationen, von denen bisher weit über 200 verschiedene Varianten identifiziert wurden. Sie betreffen alle Schritte der Genexpression. Seltener sind Gendeletionen (3,6). Nach klinischen Gesichtspunkten erfolgt die Einteilung in Thalassaemia minor = heterozygote -Thalassämie, Thalassaemia major = i.d.R. homozygote oder gemischt-heterozygote -Thalassämie mit Transfusionsabhängigkeit und Thalassaemia intermedia = meist homozygote oder gemischt-heterozygote -Thalassämie mit zusätzlichen genetischen Veränderungen, die zu einer Abmilderung der für die Thalassaemia major typischen Klinik führen (2-7). Thalassaemia major Die Pathophysiologie der Thalassaemia major basiert auf einer schweren Imbalance der Synthese von Polypeptidketten (Abbildung 2). Neben dem Mangel an b-Ketten besteht ein Überschuss an a-Ketten, der nicht ausreichend durch die Synthese von g-Ketten kompensiert werden kann und zu einer enorm gesteigerten Apoptose erythroider Vorläuferzellen führt (4,8,9). Verminderte Hämoglobinsynthese, intravasale Hämolyse, Sequestration der Erythrozyten in der Milz und ineffektive Erythropoese verursachen die Anämie. Die Folge ist eine stark (bis zu 30fach!) gesteigerte, aber ineffektive medulläre und extramedulläre Erythropoese mit enormer Ausweitung der blutbildenden Markräume (5). Abb.2:  Schematische Darstellung der pathophysiologischen Veränderungen bei der ß-Thalassaemia major (Erklärung s. Text) Die Thalassaemia major führt meist bereits im Verlauf des ersten Lebensjahres zu den klinischen Symptomen Blässe, Ikterus, Gedeihstörung und Hepatosplenomegalie (7). Bei unzureichender Therapie kommt es zu Wachstumsretardierung, häufigen Infektionen und Knochendeformierungen, die u.a. zu einer charakteristischen sog. Facies thalassaemica (hohe Stirn, Verbreiterung der Diploe, Prominenz von Jochbein und Oberkiefer) führen. Unter den hämatologischen Symptomen dominiert die sehr schwere, mikrozytär-hypochrome und geringgradig hämolytische Anämie mit hochgradig ineffektiver Erythropoese. Die Patienten sind lebenslang transfusionsbedürftig, unbehandelt sterben sie in der frühen Kindheit. Im Laufe der Erkrankung entwickelt sich aufgrund der parenteralen Eisenzufuhr bei regelmäßiger Transfusionstherapie sowie der wegen der gesteigerten Erythropoese erhöhten intestinalen Eisenresorption eine ausgeprägte Eisenüberladung (Hämosiderose). Zur Verhinderung siderose-bedingter Organschäden ist eine Eiseneliminationstherapie erforderlich (s. u.). Thalassaemia intermedia Die Thalassaemia intermedia ist eine klinische Diagnose für eine Gruppe mittelschwerer Krankheitsbilder, die ohne chronische Transfusionsbedürftigkeit verläuft. Die genetische Basis bilden homozygote oder gemischt-heterozygote b- Thalassämien, deren phänotypische Manifestation durch verschiedene Einflussfaktoren modifiziert wird (homozygote oder gemischt-heterozygote b-Globingen-Mutationen mit hohen Restaktivitäten, die Kombination einer Thalassaemia major mit einer hereditären HbF-Persistenz (HPFH) oder thalassämischen a-Globingendeletionen, und dominante b- Thalassämien). Die Diagnose wird meist nach dem zweiten Lebensjahr gestellt, wobei in der Regel ein Hämoglobinwert von über 8 g/dl aufrechterhalten werden kann und Wachstum und Entwicklung zumindest initial ungestört verlaufen. Weitere klinische Besonderheiten der Thalassaemia intermedia sind ein infolge der exzessiven Erythropoese entstehender Folsäuremangel ( Substitutionstherapie), die Entstehung von Gallensteinen infolge der Hämolyse ( Cholezystektomie), bei erwachsenen Patienten die Entwicklung von Unterschenkel-Ulzera sowie eine erhöhte Thromboseneigung, die u.a. auf eine prokoagulatorische Aktivität der geschädigten Erythrozyten zurückgeführt werden. Darüber hinaus kann es zur Entstehung von Pseudo-Tumoren extramedullärer Blutbildung kommen, die bevorzugt paravertebral gelegen sind und zu bedrohlichen neurologischen Komplikationen führen können  (10,11). Abb. 3:  T1-gewichtete coronare MR-Darstellung nach Gadolinium-Injektion (A) und transverse Fett-gesättige Darstellung nach Gadolinium-Injektion (B). Darstellung einer solitären rechts paravertebral, scharf abgegrenzt gelegenen Raumforderung in Höhe BWK 9/10, die sich aufgrund der extramedullären Blutbildung nach Gadolinium- Gabe iso- bis hyperintens präsentiert (11). Bei Auftreten von Komplikationen infolge der stark gesteigerten, jedoch ineffektiven Erythropoese ist im Einzelfall eine Indikation zur Transfusionstherapie gegeben, wobei  die klinische Situation und nicht der gemessene Hämoglobinwert entscheidend ist (12). Auch Patienten ohne Transfusionstherapie entwickeln aufgrund der gesteigerten intestinalen Eisenresorption im Krankheitsverlauf eine zumindest intermittierend therapiepflichtige Hämosiderose.   Thalassaemia minor Patienten mit einer Thalassaemia minor haben in der Regel bei nur geringgradig erniedrigtem oder normalen Hämoglobingehalt keine klinischen Symptome. Ein zusätzlicher Eisenmangel (bei etwa 10% der Kinder heterozygoter b-Thalassämie, die wegen einer Anämie bzw. hypochromen Anämie untersucht werden) kann zu einer ausgeprägten Anämie führen und muss dann wie bei sonstigen Eisenmangelanämien behandelt werden. Behandlung der Thalassaemia major Eine kurative Therapiemöglichkeit besteht in der hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Bei HLA-identischen Geschwistern gilt diese bei Patienten mit Thalassaemia major als Therapie der Wahl. Die in den letzten  Jahren publizierten Daten für eine Stammzelltransplantation von einem nicht-verwandten, HLA-identischen Fremdspender geben Anlass zu der Hoffnung, dass diese für Patienten ohne HLA-identische Geschwister künftig zu einer gleichwertigen Therapieoption werden kann (4, 13). Die symptomatische Behandlung der Thalassaemia major beinhaltet eine regelmäßige Transfusionstherapie in Kombination mit einer Chelattherapie zur Verhinderung einer bedrohlichen Eisenüberladung des Organismus.  Siderosebedingte Organschäden bei Thalassaemia major Ohne effektive Chelattherapie ist eine progressive  Hämosiderose unausweichliche Folge der Erkrankung, verursacht durch die hohe intestinale Eisenresorption und die Eisenzufuhr mit den Transfusionen. Durch die Transfusionstherapie gelingt es, die Anämie zu korrigieren und damit die Masse des hämatopoetischen Markes zu reduzieren, sodass die exzessiv stimulierte, aber frustrane Eisenabsorption wieder herunterreguliert wird. Mit jeder Einheit transfundierten Erythrozytenkonzentrates werden dem Körper etwa 200 mg Eisen zugeführt, die durchschnittliche tägliche Eisenzufuhr eines regelmäßig transfundierten Thalassämiepatienten beträgt damit etwa 0,4-0,6 mg/kg. Bei einem 12-jährigen Patienten unter regelmäßiger Transfusionstherapie kommt es so zur Akkumulation von mehr als 55 g Eisen in Geweben, die normalerweise insgesamt ca. 2 g Eisen enthalten (14). Unter den Bedingungen einer regulär geführten Transfusionstherapie ist mit einer Organschädigung ab einer zugeführten Menge von 500 g Erythrozyten/kg - das entspricht etwa 500mg Eisen/kg - zu rechnen (15). Durch eine Chelattherapie wird das Maß der Eisenüberladung deutlich reduziert und meist konstant gehalten. Trotzdem bleibt auch bei optimaler Therapie eine gewisse Restsiderose erhalten, die in Abhängigkeit von ihrem Ausmaß zu den typischen eisenbedingten Organschäden  (s. Abb. 4) führen kann.   Myokardsiderose Herzerkrankungen stellen in der medizinischen Betreuung von Patienten mit Thalassaemia major nach wie vor die größten Probleme dar, sie stellen auch die häufigste Todesursache. Mehr als zwei Drittel der Todesfälle einer Kohortenstudie aus sieben italienischen Zentren waren entweder auf Herzversagen (60,8%) oder eine Arrhythmie (6,8%) zurückzuführen. In einer deutschen Studie waren 40% der Patienten im Alter von mehr als 21 Jahren von einer Herzerkrankung betroffen (Abb. 4) (16).  Eine Ursache für Herzerkrankungen sind Probleme im Zusammenhang mit der Therapiecompliance, jedoch  treten leider auch bei Patienten mit scheinbar guter Therapieeinstellung, z.B. unter DFO-Therapie in bis zu 7 % kardiale Erkrankungen auf  (17).   Abb. 4:  Häufigkeit siderose-bedingter Organerkrankungen bei in Deutschland lebenden Patienten mit Thalassaemia major (aus 11)   Arrhythmien und Erregungsleitungsstörungen treten häufig als erstes Symptom bei  siderosebedingter Herzschädigung auf. Neben isolierten ventrikulären und supraventrikulären Extrasystolen werden auch komplexere Rhythmusstörungen wie AV-Blöcke I.-II. Grades, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien sowie Vorhofflattern beobachtet. Eine antiarrhythmische Therapie ist in lebensbedrohlichen Verläufen notwendig, kann aber in einigen Fällen eine Verschlimmerung der Arrhythmie zur Folge haben (18). Der Herzinsuffizienz liegt eine Kardiomyopathie zugrunde, die sich als Myokardhypertrophie oder Ventrikeldilatation manifestiert. Dabei geht die Störung der diastolischen Ventrikelfunktion meist der der systolischen voraus. Während die Ruhefunktion des Herzens sehr lange erhalten zu bleiben scheint, lässt sich unter körperlicher oder  pharmakologischer Belastung (z.B. Ejektionsfraktion im Kardio-MRT) oft schon im Frühstadium eine Störung der Myokardfunktion erkennen. Die Echokardiographie weist oft erst bei Auftreten erster Symptome der Herzinsuffizienz pathologische Befunde auf. In den letzten Jahren haben sich durch Einführung neuer Diagnostikverfahren (T2*-MRT ) zunehmend Hinweise darauf ergeben, dass bei einigen Patienten eine deutliche Dissoziation zwischen kardialer und hepatischer Eisenüberladung besteht (19,20). Da in der Vergangenheit die Steuerung der Chelattherapie entscheidend von der Lebereisenkonzentration abhing, könnte diese Dissoziation erklären, warum auch scheinbar gut chelierte Patienten an teilweise fatalen Herzerkrankungen litten. Die T2*-MRT-Untersuchung weist auch prospektiv eine gute Korrelation mit kardialen Funktionsparametern auf. Eine Stratifizierung bzgl. des Risikos, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln erscheint anhand definierter T2*-MRT-Werte möglich (21). In ersten auch randomisierten Studien mit verschiedenen Chelatbildnern erscheint diese Methode als geeignet, zumindest über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis einigen Jahren, die Effektivität dieser Chelatbildner bzgl. der Entfernung myokardialen Eisens zu beurteilen (20,22). Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz bei Thalassämiepatienten sollten einige Besonderheiten beachtet werden. Eine wichtige Rolle in der Therapie spielen ACE-Hemmer, die unter Beachtung der Blutdruckwerte dosiert werden. Für die Behandlung mit Digoxin gilt, dass andere Erkrankungen, wie Hypothyreose oder Hypoparathyreodimus, ebenso wie die Gefahr der Arrhythmien bei Thalassämiepatienten beachtet werden müssen. Eine suffiziente Überwachung der optimalen Serumspiegel sowie der Serumelektrolyte ist notwendig. Bei der Gabe von Diuretika sollten vor allem Kalium-sparende Diuretika zur Anwendung kommen (18). Neben der symptomatischen Therapie ist vor allem in der Frühphase der Entstehung einer siderosebedingten Kardiomyopathie die Intensivierung der Chelattherapie durch die Wahl eines anderen Chelators, eines anderen Applikationsmodus, der Wahl einer höheren Dosis oder einer Kombination von verschiedenen Chelatoren von Bedeutung.  Eine besondere Problematik ergibt sich bei Patienten mit einer Myokardsiderose, die an einer Myokarditis erkranken. In einer Studie mit 47 an einer Myokarditis erkrankten Thalassämiepatienten verstarben 22 Patienten an akutem Herzversagen, ventrikulärer Tachykardie oder chronischem Herzversagen innerhalb der ersten Jahre nach Manifestation der Myokarditis (23). Insbesondere für diese Patientengruppe mit schwerer lebensbedrohlicher Herzinsuffizienz stellt sich die Frage nach der Indikation für eine Herztransplantation und deren Durchführbarkeit. Bislang liegen nur wenige Einzelberichte vor, die allerdings die prinzipielle Möglichkeit belegen (24, 25). Sicher ist sowohl hinsichtlich der Durchführbarkeit als auch bzgl. der Prognose die Frage weiterer Sideroseschäden (v.a. der Leber) von besonderer Bedeutung.   Hepatopathie Siderosebedingte Lebererkrankungen werden bei Thalassämiepatienten häufig (20 – 50 % der Patienten)  dokumentiert, wobei die Definition von Lebererkrankung unterschiedlich erfolgt. (16, 26, 27). Eine Zirrhose wird je nach untersuchtem Patientenkollektiv in bis zu 10 % der Patienten diagnostiziert (26, 27). Vor allem in früheren Jahren stellte die Leberzirrhose eine relevante Todesursache für Patienten mit einer b- Thalassämie dar (28). Die Bedeutung der siderosebedingten Hepatopathie ergibt sich auch aus der Rolle der Leber z.B. in der IGF-1-Synthese ( Wachstummsstörung), bei Entstehung eines Diabetes mellitus infolge einer erhöhten Insulinresistenz oder im Zusammenhang mit einem erhöhten Thrombophilierisiko z.B. infolge Protein –C- oder –S-Mangel. Außerdem stellt das Ausmaß der Leberschädigung (Hepatomegalie, Fibrose) einen prognostisch sehr wichtigen Parameter für die Prognosebeurteilung bei einer allogenen Stammzelltransplantation dar (29). Die Leberfibrose ist in ihrer Ausprägung sehr gut mit dem Lebereisengehalt korreliert und vor allem in frühen Stadien durch eine adäquate Chelattherapie reversibel (30). Das Risiko der Entwicklung einer Leberfibrose steigt erheblich, wenn zusätzlich eine chronische Hepatitis C vorliegt. So beträgt die Wahrscheinlichkeit des 10-Jahre-Fibrose-freien Überlebens bei Patienten mit erheblicher Eisenüberladung und HCV-Negativität 40-50 %, dagegen weisen ca. 80 % der anti-HCV-positiven Patienten nach 10 Jahren eine Leberfibrose auf (31). Die Prävalenz der HCV-Seropositivität bei Patienten mit Thalassaemia major liegt in Abhängigkeit von dem untersuchten Patientenkollektiv und von der regionalen Herkunft zwischen unter 20 % (Deutschland 22 %) bis hin zu 90 % (16, 26, 27).   Endokrine Störungen Wachstumsstörungen Unter adäquater Transfusions- und Chelattherapie ist das präpubertäre Wachstum von Patienten mit Thalassämie etwa bis zum 10. Lebensjahr normal. Danach kommt es bei vielen Patienten zu einer Wachstumsverzögerung, insgesamt ist etwa ein Drittel der Patienten von einer Wachstumsstörung betroffen (16, 32). Die verzögerte oder ausbleibende Pubertät trägt zu der Wachstumsverzögerung entscheidend bei. Bei vielen Patienten kann ein partieller Wachstumshormonmangel festgestellt werden, auch niedrige IGF-1-Werte, offenbar infolge mangelnder Lebersyntheseleistung, sind teilweise zu finden. Neben Siderose-assoziierten Ursachen können auch Skelettschäden infolge der Chelattherapie zu einem dysproportionierten Minderwuchs beitragen (32-34).  Neben der guten Dokumentation des Wachstums während der gesamten Kindheit und Adoleszenz sollten ab dem 10. Lebensjahr jährliche IGF-1 und IGFBP3-Bestimmung sowie eine Untersuchung des Knochenalters erfolgen. Bei Wachstumsverzögerung (Größe < 3.Pz.) sind diese Untersuchungen entsprechend früher indiziert. Bei auffälligen Befunden schließen sich STH – Stimulationstests (Argininstimulation, Insulinhypoglykämie) an. Wichtig sind darüber hinaus die Überprüfung der Dosis bei einer Chelattherapie mit Deferoxamin („therapeutischer Index“) sowie die Untersuchung bezüglich anderer, potentiell zur Wachstumstörung beitragender Störungen (Hypothyreose, Hypogonadismus, Glukoseintoleranz, Hepatopathie, Zöliakie). Einige Patienten können möglicherweise von einer Wachstumshormontherapie profitieren. Es handelt sich hierbei jedoch primär um einen experimentellen Therapieansatz. Vor Beginn einer solchen Therapie sollte der Anstieg von IGF-1 nach Wachstumhormongabe nachgewiesen werden, um eine eventuell unwirksame Therapie zu vermeiden. Die Dosis orientiert sich an den Richtlinien für die Therapie bei Wachstumshormonmangel anderer Ursache (12 IE/m2 KOF je Woche, Dosiserhöhung während der Pubertät)  (32,35). Die rechtzeitige Induktion der ausbleibenden Pubertät durch Hormonsubstitutionstherapie kann zu einer Wachstumsbeschleunigung beitragen (34). Allerdings besteht wegen der Gefahr des raschen Epiphysenschlusses hierbei die Notwendigkeit der genauen Überprüfung der Indikationsstellung.   Hypogonadismus Der Hypogonadismus stellt die häufigste endokrine Störung bei Patienten mit Thalassämie dar. Etwa die Hälfte der Patienten (30-60 %) sind davon betroffen (16, 26, 28, 32). Das Spektrum reicht vom verzögerten Pubertätsbeginn über eine ausbleibende bzw. unvollständige Pubertät bis zur sekundären Amenorrhoe bzw. sekundären Hypo- / Azoospermie (Tabelle 3.2). Ursache ist meist ein Ausfall der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse infolge einer Siderose des Hypophysenvorderlappens, da dieser gegenüber siderosebedingt Radikal-induzierten Schädigungen sehr empfindlich ist (36). Aber auch die siderotische Schädigung der Gonaden selbst kann ursächlich zu der Entwicklung eines Hypogonadismus beitragen (36). Verschiedene Untersuchungen verweisen auf einen Zusammenhang zwischen rechtzeitigem Beginn sowie zuverlässiger Durchführung der Chelattherapie und Ausmaß des Hypogonadismus (32,36,37). Allerdings können auch einzelne Patienten mit scheinbar guter Chelattherapie einen Hypogonadismus entwickeln (38). Zur frühzeitigen Diagnostik sind die jährliche Bestimmung der Gonadotropine, von Estradiol, Prolaktin, Testosteron und SHBG für alle Patienten ab dem 10. Lebensjahr, sowie bei klinischen oder laborchemischen Auffälligkeiten ein LH-RH- Test, bei Jungen ggf. gefolgt von einem HCG-Stimulationstest zu empfehlen. Für die Entscheidung zur Behandlung ist die Beurteilung des Wachstums und des Knochenalters notwendig. Eine Hypothyreose muß ausgeschlossen bzw. behandelt werden. Vor einem Knochenalter von 11 (Mädchen) bzw. 13 Jahren (Jungen) sollte noch nicht mit einer Substitutionstherapie begonnen werden (32). Bei positivem HCG-Stimulationstest kann bei männlichen Patienten eine subkutane Therapie mit HCG (z.B. Predalon®) durchgeführt werden. Die Dosissteuerung erfolgt anhand der Serumtestosteronwerte sowie des klinischen Erfolges. Der Vorteil dieser vom Patienten selbst durchführbaren Therapie besteht in der Stimulierung des Hodenwachstums durch HCG. Bei Fertilitätswunsch ist die zusätzliche Gabe von HMG i.m. notwendig Bei negativem HCG- Stimulationstest erfolgt eine Substitution von Testosteron in Form einer intramuskulären Injektionstherapie oder einer transdermalen Applikation  (32, 36). Bei Mädchen mit ausbleibender Pubertät wird in der Regel mit einer Therapie mit Östradiol in steigender Dosis begonnen, später erfolgt der Zusatz eines Gestagens. Die Geschwindigkeit der Dosissteigerung  sollte in Abhängigkeit vom Alter der Patientin variiert werden. Auf das erhöhte Thromboserisiko ist besondere Aufmerksamkeit zu richten, vor allem in Anbetracht möglicher Gerinnungsstörungen im Zusammenhang mit der Hämosiderose. Dies gilt insbesondere für Patientinnen, die mit einem zentralvenösen Katheter versorgt sind. Bei Jungen und Mädchen sollte etwa 6 Monate nach Beginn einer Pubertäts-induzierenden Therapie eine Reevaluation des Hormonstatus erfolgen, bevor die Therapie bei entsprechender Notwendigkeit fortgesetzt wird.   Gestörte Glukosetoleranz und Diabetes mellitus  Ein sekundärer Diabetes mellitus entsteht bei etwa 5-10% der Patienten, zumeist manifestiert er sich in der zweiten Lebensdekade (16, 26, 28). Der Manifestation des Diabetes geht in der Regel eine längere Phase mit erhöhter Insulinresistenz und reaktiv vermehrter Insulinsekretion voraus (39, 40). Zusätzlich zu der dadurch bedingten sekundären Pankreasinsuffizienz trägt als akzelerierender Faktor eine toxische Schädigung der pankreatischen Inselzellen durch die Hämosiderose zur Entwicklung des Diabetes mellitus bei. Es besteht eine klare Beziehung zwischen der Störung der Glukosetoleranz und Parametern der Eisenüberladung (Serumferritin, Lebereisen, Transfusionsmenge). Bei Patienten mit einer schlecht durchgeführten Chelattherapie sind Störungen der Glukosetoleranz durch eine Intensivierung der Chelattherapie häufig zumindest teilweise reversibel. Daher muß bei pathologischen Befunden initial immer die Effektivität der Chelattherapie überprüft werden (32). Jährliche Kontrollen des Nüchternblutzuckers, nach dem 10.Lebensjahr ergänzt durch jährlich durchzuführende orale Glukostoleranztests, sind zu empfehlen. Bei der initialen Diagnostik aber auch beim eventuellen Therapiemonitoring ist zu beachten, dass die HbA1C-Werte durch die Transfusionstherapie beeinflusst werden. Bei noch erheblicher Restsekretion des Pankreas erfolgt die Therapie des Diabetes bei Thalassämie zunächst diätetisch, ggf. unterstützt durch Maßnahmen zur Gewichtsreduktion, bei entsprechender Notwendigkeit durch zusätzliche Gabe oraler Antidiabetika (Sulfonylharnstoffderivate, Acarbose). Sind mit dieser Therapie keine akzeptablen Blutzuckerwerte zu erreichen, ist eine Insulintherapie zu beginnen. Eine frühzeitige Therapie mit Acarbose bei Patienten mit Hyperinsulinismus aber noch normaler Glukosetoleranz kann den weiteren Verlauf möglicherweise positiv beeinflussen  (41).   Hypothyreose Die Entwicklung einer Hypothyreose unterschiedlichen Ausmaßes wird bei bis zu 25 % der Patienten mit Thalassaemia major beobachtet. Die Angaben zur Häufigkeit schwanken in Abhängigkeit vom Ausmaß der Dysfunktion, dem Alter der untersuchten Patienten sowie der verwendeten Therapieprotokolle (13, 16, 26, 28). Berücksichtigt man alle Schweregrade, so weist etwa je ein Drittel der Patienten eine subklinische (pathologischer TRH-Test), eine kompensierte (erhöhtes TSH, normales Thyroxin) oder eine dekompensierte Hypothyreose auf. Es handelt sich in der Regel um eine primäre Hypothyreose bei Siderose der Schilddrüse, eventuell besteht eine zusätzliche hypophysäre Komponente (Hypersensitivität der Hypothalamus-Hypophysen-Achse). Es besteht keine klare Korrelation mit dem Serumferritin oder der Transfusionsmenge, wohl aber mit der Erhöhung der Lebertransaminasen. Behandlungsbedürftig i.S.e. Substitutionstherapie sind sowohl die kompensierte als auch die dekompensierte Hypothyreose. Bei erhöhtem T3, niedrigem T4 und erhöhtem TSH ist eine Jodmangelstruma auszuschließen.   Hypoparathyreoidismus Die Häufigkeit des Hypoparathyreoidismus bei Patienten mit Thalassämie wird mit etwa 2-8% angegeben, wobei in den letzten Jahren eine abnehmende Inzidenz zu beobachten ist  (12, 16, 26). Symptome sind selten, können aber in einzelnen Fällen lebensbedrohlich sein (42). Häufig liegen gleichzeitig Sideroseschäden anderer Organe vor. Die Therapie erfolgt mit Calcitriol.   Osteopenie / Osteoporose / Osteopathie Mit der zunehmenden Lebenserwartung von Patienten mit Thalassaemia major sind in den letzten Jahren neue Probleme in den Mittelpunkt der Aufmerksamkeit getreten, die die Morbidität der Patienten entscheidend beeinflussen. Dazu gehören die Knochenerkrankungen. Das Spektrum reicht von nur bei gezielter Untersuchung feststellbaren Veränderungen über pathologische Frakturen bis hin zu schweren schmerzhaften Erkrankungen. In einer Untersuchung an 82 Patienten im Alter von 12-43 Jahren wiesen 42 eine schwergradige, weitere 37 Patienten eine gering- bis mäßiggradige Reduktion der Knochenmasse auf (43). Eine Reihe von pathogenetischen Faktoren trägt zur Entstehung der Knochenerkrankungen bei. Dazu gehören die Anämie und die damit verbundene Knochenmarkexpansion bei unregelmäßig transfundierten Patienten (vor allem bei Thalassaemia intermedia), genetische Faktoren wie z.B. Polymorphismen im COLIA1-Gen (44), vor allem aber der oben beschriebene Hypogonadismus. Andere Faktoren sind eine Eisenüberladung im Knochen, aber auch mögliche Schädigungen durch Deferoxamin (chondrodystrophische Läsionen), IGF-1-Synthesestörungen, Hypoparathyreoidismus, Diabetes mellitus und Hypothyreose ( 45, 46). Wegen der langfristigen Bedeutung dieser Erkrankungen und wegen der Erfahrung, dass eine frühzeitige Behandlung für den Behandlungserfolg insgesamt bedeutsam ist, sollten Patienten ab dem 10. Lebensjahr vor allem bei Präsenz eines Hypogonadismus jährlich einer Knochendichtemessung (DEXA) unterzogen werden. Die Behandlung der Osteopenie erfolgt durch Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation. Bei Osteoporose ist der Einsatz von Biphosphonaten zu erwägen, bisherige Studien zeigen einen deutlich Rückgang der Veränderungen, sowohl die Knochendichte als auch Parameter des Knochenstoffwechsels betreffend (45, 46). Vor allem bei unregelmäßig transfundierten Patienten (Thalassaemia intermedia) ist das Transfusionsschema zu überdenken oder aber eine experimentelle Therapie mit Hydroxyharnstoff zu erwägen (47). Betreuung von Patientinnen mit Thalassaemia major in der Schwangerschaft Eine Schwangerschaft ist bei Thalassämiepatientinnen nach wie vor eine Seltenheit, systematische Daten hierzu sind nicht verfügbar. Beispielhaft seien die Daten von zwei Übersichtsarbeiten erwähnt. Eine Publikation von Aessopos et al. aus dem Jahre 1999 berichtete über 22 spontan (nicht durch Induktionstherapie) entstandene Schwangerschaften (1x Gemini) bei 19 Frauen mit b-Thalassämie, die 21 gesunde Kinder zur Welt brachten (48).  Jensen et al. erfassten 1995 13 Schwangerschaften (1x Gemini) bei 11 Frauen, 9 davon spontan, 4 nach einer Induktionsbehandlung, 14 gesunde Kinder wurden geboren (49). Die Transfusionstherapie wird während der Schwangerschaft in  der Regel in gleichen Abständen bei allerdings steigendem Transfusionsbedarf fortgeführt. In der Richtlinie der Thalassemia International Federation wird empfohlen, den Hb-Gehalt nicht unter 10 g/dl sinken zu lassen. Keiner der bekannten Chelatbildner ist für die Behandlung in der Schwangerschaft zugelassen. Nach Bekanntwerden der Schwangerschaft sollte jegliche Chelattherapie wegen der potentiellen Teratogenität der Medikamente zunächst unterbrochen werden. Patientinnen, die mit Deferipron behandelt werden, wird empfohlen, bei Kinderwunsch auf Deferoxamin zu wechseln. Überwiegend wird von erfahrenen Hämatologen die Meinung vertreten, dass eine Deferoxamin-Behandlung (20-30 mg/kg/d) ab dem zweiten Trimenon möglich ist, es gibt zumindest keine Berichte über dadurch verursachte Schäden bei Patientinnen, die so behandelt wurden bzw. ihren Kindern. Andere Kollegen verzichten während der Schwangerschaft auf die Chelattherapie und heben hervor, dass die Siderose in dieser Zeit eindrucksvollerweise weniger stark zunimmt als bei Patientinnen ohne Chelattherapie außerhalb der Schwangerschaft. Es gibt keinerlei kontrollierte Daten zu diesem Thema. In der Stillzeit ist eine Therapie mit Deferoxamin (nicht mit Deferipron oder Deferasirox) möglich, da davon auszugehen ist, dass Deferoxamin nicht über die Muttermilch übertragen wird. Von besonderer Bedeutung bei der Betreuung schwangerer Thalassämiepatientinnen ist die Berücksichtigung sideroser-bedingter Organschänden, vor allem der Herzinsuffizienz und der Glukosetoleranzstörung. Engmaschige echokardiographische und endokrinologische (OGTT) Kontrollen vor allem im zweiten und dritten Trimenon sind notwendig.   Eisenüberladung bei Thalassaemia intermedia Auch bei der Thalassaemia intermedia, die ja dadurch gekennzeichnet ist, dass kein Bedarf einer regelmäßigen Transfusionstherapie besteht, kommt es durch die in Verbindung mit der exzessiv gesteigerten Erythropoese enorm vermehrten Resorption von Eisen aus dem Intestinum zu einer pathologisch bedeutsamen Eisenüberladung. Eisenbilanzuntersuchungen ergaben eine jährliche Eisenbeladung für erwachsene Patienten mit Thalassaemia intermedia von 2-5g (50). Die durch eine unbehandelte Siderose bei Patienten mit Thalassaemia intermedia zu beobachtenden Probleme entsprechen im wesentlichen den auch bei Patienten mit Thalassaemia major oder anderen Patienten mit Eisenüberladung beobachteten, wenn auch in insgesamt geringerer Häufigkeit (12, 51). Im Vergleich zur Thalassaemia major weist die Eisenüberladung bei der Thalassaemia intermedia einige Besonderheiten auf. So sind häufig im Verhältnis zur Lebereisenkonzentration inadäquat niedrig erscheinende Ferritinwerte festzustellen (52). Daraus ergibt sich die Notwendigkeit regelmäßiger Untersuchungen der Lebereisenkonzentration vor allem bei erwachsenen Patienten, um so frühzeitig eine bedrohliche Siderose erkennen und behandeln zu können. Dies ist u.a. auch vor dem Hintergrund von Bedeutung, dass die bei der Thalassaemia intermedia im Gegensatz zur Thalassaemia major sich primär hepatozellulär manifestierende Siderose (bei Thal. major primär Speicherung in Zellen des RES) ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer Fibrose birgt. Hervorzuheben ist außerdem, dass das Ausmaß der Siderose nach einer Splenektomie deutlich anzusteigen scheint (53). Bei den kardialen Störungen sind im Gegensatz zur Thalassaemia major Störungen der Rechtsherzfunktion im Zusammenhang mit einer pulmonalen Hypertension führend (54). Ein hohes linksventrikuläres Auswurfvolumen in Reaktion auf eine chronische Gewebshypoxie sowie ein erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand sind dabei wichtige pathogenetische Faktoren. Bezüglich der Knochenerkrankungen (siehe Thal. major) ist bei der Thalassaemia intermedia die besondere Rolle der Knochenmarkexpansion hervorzuheben, für deren Behandlung der Einsatz von Hydroxyharnstoff erwogen werden sollte. Generell weisen nahezu alle Patienten mit Thalassaemia intermedia eine Osteopenie/Osteoporose auf, die wie oben dargestellt behandelt werden muss. Die Eiseneliminationstherapie erfolgt meist in Form einer unterschiedlich gestalteten Intervalltherapie, seltener als Dauertherapie analog zu der bei Thalassaemia major. Generell ist hierbei ein sorgfältiges Abwägen und Prüfen hinsichtlich des Verhältnisses von Eisenüberladung und Therapieintensität besonders bedeutsam, um Überchelierungen mit entsprechenden Nebenwirkungsrisiken zu verhindern. Literatur 1. Heinrich HC, Gabbe EE, Oppitz KH, Whang DH, Bender-Götze C, Schäfer KH,  Schroter W,  Pfau AA. Absorption of inorganic  and food iron in children with heterozygous and homozygous ß-Thalassemia. Z-Kinderheilkd 1973; 115(1): 1-22  2. Kulozik AE. Thalassämien. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J (Hrsg). Pädiatrische Hämatologie und Onkologie.  Springer Heidelberg, 2005  3. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassemia Syndromes: 4th Edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 2001  4. Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med 2005; 353: 1135-46.  5. Cooley TB, Lee PA. A series of cases of splenomegaly in children with anemia and peculiar bone changes. Trans Am Pediatr  Soc 1925; 37: 29-30  6. Olivieri NF. 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Thalassämien 

Thalassämien bilden eine heterogene Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen, bei denen die Bildung normalen Hämoglobins auf Grund einer defekten Synthese einer oder mehrerer Globinketten teilweise oder vollständig gestört ist (2,3). Von der Synthesestörung können alle Polypeptidketten der Hämoglobine des Menschen (HbA = a2b2; HbF = a2g2; HbA2 = a2d2) betroffen sein. Bei meist autosomal rezessivem Erbgang gibt es heterozygote und homozygote bzw. gemischt-heterozygote Formen. Klinisch und hinsichtlich ihrer Häufigkeit besonders bedeutsam ist die b-Thalassämie.

Eisenüberladung

Subkutane Injektion von DesferalR, einem Eisenchelator, der Eisen im Körper mobilisieren und ausscheiden lassen kann
Thal DBA Symptome Diagnostik Therapie unklar hohes Ferritin weiter zurück Thal