Eisenchelatoren in der Chemie und Industrie sind meist kleine Moleküle, die Eisen sehr fest binden. Allgemein gilt, dass Chelatoren mit Sauerstoffliganden Fe3+ stabilisieren,  während Liganden mit N- oder S-Atomen vorzugsweise Fe2+ stabilisieren. Auf diese Weise greifen Liganden in den Redoxzyklus zwischen Fe2+ und Fe3+ ein (Abb. 5.3). Liganden, die sowohl Fe2+ als auch Fe3+ binden, können den Redoxzyklus stimulieren. Harte Liganden haben dagegen eine hohe Affinität für Fe3+ und verhindern dadurch eine Reduktion zu Fe2+ in biologischen Systemen. Die meisten Eisenchelatoren sind gerade wegen ihrer Metallbindungsfähigkeit hochgiftig und können klinisch nicht eingesetzt werden.     Eisenchelatoren können klassifiziert werden nach Ihrem Ursprung (synthetische oder  biologische), nach der Interaktion mit Wasser (hydrophil oder lipophil) oder ihrer stoichiometrischen  Bindung mit dem Eisenatom (zweizähnig bis sechszähnig).  Grundsätzliches Ziel der Verwendung von pharmazeutischen Eisenchelatoren bei Eisenüberladungserkrankungen ist es a) reaktives freies Eisen zu „neutralisieren“ und b) überschüssiges Speichereisen zu entfernen um insgesamt eiseninduzierte Zellschäden zu verhindern. Außerdem wird der antineoplastische Effekt von Eisenchelatoren z.B. beim Neuroblastom und bei Hirntumoren untersucht. (15, 16).  Bisher haben nur wenige Chelatoren Einzug in die Therapie der Eisenüberladung beim Menschen gefunden.  Das Anforderungsprofil an einen idealen Eisen-Chelator ergibt sich aus der klinischen Anforderung:  • orale Anwendbarkeit  • gute Gewebepenetration  • leichte Mobilisierbarkeit des Eisen-Chelatorkomplexes  • möglich geringe Toxizität, möglichst hohe therapeutische Breite  • möglichst niedriger Preis für eine evtl. lebenslangen Therapie       Dies ist allerdings leichter gesagt als getan, denn die Wirksamkeit von Eisenchelatoren ist insgesamt begrenzt, die therapeutische Breite der bekannten Eisenchelatoren ist nicht sehr hoch und die Wirksamkeit ist unterschiedlich für verschiedene Gewebe. Das Erreichen von sicheren Eisenkonzentrationen ist daher nur über Monate oder Jahre einer gut angepassten und vom Patienten auch zuverlässig durchgeführten Therapie möglich, wobei nicht gut definiert ist, was auf lange Sicht „sichere Eisenkonzentrationen“ eigentlich sind. Klar ist, dass es für die wichtigen Organe Blut, Leber, Herz unterschiedliche kritische bzw. „sichere” Eisenkonzentrationen gibt. Im Blut zirkulieren relativ gesehen nur geringe Eisenmassen (20-30 mg/Tag). Bei Eisenüberladung ist sehr schnell die Bindungskapazität von Transferrin überschritten und es kommt zur Bildung von nicht-Transferrin-gebundenem Eisen (NTBI) das in der Pathophysiologie der Eisenschädigung bei Eisenüberladung eine besondere Bedeutung zukommt. In der Leber befindet sich ein großer Anteil des überschüssig gespeicherten Eisens, bei Patienten mit ß-Thalassämie mehr als 80 %. Daher ist das Lebereisen ein Hauptangriffspunkt der Eisenchelatortherapie. Herzversagen ist häufig die lebensbegrenzende Komplikation bei Patienten mit ß-Thalassämie, wobei die Mengen an Speichereisen im Herzen auch in schweren Fällen nur ein Bruchteil des Lebereisens ausmacht. Offenbar gehören aber Zellen des Herzen zu den empfindlichsten Zellen überhaupt,  was eine Schädigung durch Eisen angeht. Individuell besteht keine gute Korrelation zwischen Eisenspeicherung in der Leber und im Herzen. Um eine negative Eisenbilanz bei einem chronisch transfundierten Patienten zu erreichen müssen mehr als 0.4-0.5 mg Fe/kg täglich entfernt werden können.  Eisenchelatoren müssen mit zwei prinzipiellen Eisenkompartimenten wechselwirken: dem intrazellulären Eisenpool, z.B. von Hepatozyten, in dem ein Großteil des überschüssigen Speichereisens abgelagert ist und dem Eisenpool im Monozyten/Makrophagen-System, die mit dem Abbau von Erythrozyten beschäftigt sind.   Hierbei zeigen sich große Unterschiede zwischen verschiedenen Eisenchelatoren und es resultieren unterschiedliche Ausscheidungswege für cheliertes Eisen über die Galle oder über die Nieren.      Siderophoren  Von Siderophoren abgeleitet sind Deferoxamin (DFO), Desferrithiocin (DFT) und Desferri-exochelin (D-Exo). DFO ist z.Zt. die erste Wahl bei der Behandlung von sekundären Hämosiderosen und wird ausführlich in Kapitel 6 behandelt.    DFT ist ein dreizähniger Ligand für Fe 3+ aus dem Bakterium Streptomyces antibioticus DSM 1865. Es ist oral wirksam und kann im Tiermodell überschüssiges Eisen mobilisieren (18).  Es zeigt leider eine schwere Nephrotoxizität was auf den cytotoxischen Effekt von (DFT)2:Fe zurückgeführt wird. Es wurde eine ganze Reihe von Derivaten synthetisiert, um besser verträglichere Varianten zu entwickeln. Im Tierversuch erfolgreich und wenig toxisch ist  das Derivat   4-Hydroxy-desazadesferrithiocin (19). Versuche am Menschen wurden bisher nicht durchgeführt.  D-exo gehört zu einer Gruppe von sechszähnigen Siderophoren aus Mycobakterium tuberculosis, die sowohl lipophile als auch hydrophile Eigenschaften hat, was eine gute Zellpermeabiliät verspricht. In-vitro Versuche zeigen eine Eisenmobiliserungkapazität aus Ferritinproben.  Synthetische Eisenchelatoren  Zu den synthetischen Eisenchelatoren gehören die Hydroxypyridinone mit Deferipron (DFP) als Hauptverbindung (s. Kap. 8), die 1,2,4-Triazole mit ICL670 als klinisch neu eingeführtes Medikament, die Tachypyrine, Aroylhyrazone und die Thiosemicarbazone (20, 21).  Grundsätzlich kann bei den Chelatormolekülen die Anzahl der in einem Molekül vorhandenen Sauerstoff- oder Stickstoffatome variieren, die an der Komplexbindung mit Eisen beteiligt sind. Es resultieren 2,3- oder 6- zähnige Eisenchelatoren (Abb. 5.4.)     Abb. 2 Verschiedene Koordination von Komplexen zwischen Liganden und Eisen bei                         Eisenchelatoren