Nach der Einführung von DFO im Jahre 1962 lieferten die ersten Studien an Patienten mit einer intramuskulären Applikation eher enttäuschende Ergebnisse, weil wegen zu geringer Wirksamkeit keine negative Eisenbilanz in Patienten mit chronischem Transfusionsbedarf herzustellen war (1). Eine kontinuierliche i.v. und besonders die s.c.- Infusion über 8-12 Stdn. erwiesen sich dagegen als wirksam. Es liegen mit Desferal inzwischen viele Daten vor und es ist klar, dass Desferal das Leben von Patienten unter chronischer Transfusionstherapie deutlich verlängern kann (2-4). Während unbehandelte Patienten mit b-Thalassämie in jungen Jahren versterben, nähern sich die neuesten Überlebenskurven denen der Normalbevölkerung an. Epidemiologisch gesehen ist daher momentan das Geburtsdatum  entscheidend für den Therapieerfolg. In einer aktuellen Studie aus Italien wiesen Patienten, die bereits 1970 behandelt wurden, eine deutlich schlechtere Prognose auf als Patienten, die nach 1985 behandelt wurden (4). Dies spricht eindeutig für die Verbesserung der Lebenserwartung durch eine moderne Chelattherapie. Allerdings ist die Qualität der Behandlung von solchen Patienten europaweit sehr unterschiedlich, je nach Standard der einzelnen Zentren. Eine Überblick über die Situation der b-Thalassämie in Deuschland gibt die Studie von Cario et al. (5).    Anwendung und praktische Handhabung  Die lebenslange Eisenchelator-Therapie mit Deferoxamin als tägliche, subkutane Übernacht-Infusionen ist eine enorme Aufgabe und Belastung für die Patienten und die betroffenen Familien und erfordert äußerste Disziplin und Organisation des täglichen Lebens..  Der Patient empfindet die Deferoxamin-Therapie als den am meisten belastenden und schwierigsten Teil der Therapie. Die Transfusionen sind meist gut verträglich.   Als Injektionsorte eignen sich die Bauchhaut, Oberschenkel oder auch Oberarm (Abb. 2). Es ist wichtig die Injektionsstelle täglich zu wechseln, damit sich dieser Hautbereich „erholen“ kann. Erfahrungsgemäß haben die Patienten, die immer in die gleichen verhärteten Hautbereiche stechen, häufiger Probleme mit der Injektion.           Abb. 2: Wechselnde Injektionsstellen für die subkutane DFO-Therapie  Die Injektionssysteme sind heute sehr fein, sodass der Einstich selbst kaum weh tut. Abb. 6.3 zeigt eine angeschlossene subkutane DFO-Injektion mit einer modernen kleinen Injektions-Pumpe. Verschiedene Pumpentypen stehen für die Verabreichung zur Verfügung. Kleine, leise laufende Pumpen haben den Vorteil, dass sie auch während der Schule, Ausbildung bzw. Arbeit am Körper getragen werden können und somit einen flexibleren Einsatz erlauben.                 Abb. 3:  Links: Durchführung einer s.c. DFO-Therapie bei einer jugendlichen Patientin mit b-Thalassämie. Rechts: Typisches feines Injektionssystem mit Pumpe.  Die Infusionen können schmerzhaft sein und verursachen bei vielen Patienten Hautirritationen mit Juckreiz, Schmerzen und Rötungen. Gelegentlich treten auch lokale allergische Hautreaktionen auf, die einige Tage anhalten können. Höhere Verdünnungen, langsamere Infusionsgeschwindigkeiten, die Verwendung von Lokalanästhetikahaltigen Cremes, Antihistaminika und in schweren Fällen auch Zusatz von Kortisonpräparaten zur DFO-Infusion können helfen.  Vor dem 3. Lebensjahr tolerieren nur wenige Kinder das abendliche Anlegen der subkutanen Infusion. Je nach Lebensalter des Patienten ergeben sich individuelle, alltägliche Schwierigkeiten und „organisatorische“ Probleme. Für kleine Kinder z.B. ist das Tragen der Pumpe ein Hindernis beim Spielen und Toben und der Juckreiz an der Injektionsstelle führt häufig dazu, dass das kleine Kind die Injektionsnadel nachts aus Versehen beim Kratzen herausreißt und/oder unruhig schläft. Weiterhin versteht das Kind den Sinn der Infusionen noch nicht. Das Anlegen der „Pumpe“ ist oft ein Drama für Eltern und Kind.  In der Pubertät wird häufig erstmals die lebenslange Erkrankung als Last wahrgenommen und die DFO-Therapie vernachlässigt. Es kommt die Angst dazu, dass Freunde und Schulkameraden entdecken „was mit einem los ist“ und das man eventuell gehänselt oder ausgeschlossen wird. Auch empfinden viele Jugendliche es schwer mit der Pumpe auszugehen oder an Klassenfahrten teilzunehmen. Gerade in dieser Zeit der Ablösung vom Elternhaus muß ein vertrauensvoller Arzt-Patientenkontakt bestehen und häufig muß der Arzt gemeinsam mit dem Patienten Kompromisse finden um die DFO-Therapie mit dem täglichen Leben zu vereinbaren.  Viel muss vom Patienten oder den Eltern bedacht werden: „Wenn ich in den Urlaub fahre, auf eine Klassenreise oder auf einen Schüleraustausch mitfahre, muss ich meinen Eisenchelator dann nehmen? Bekommt man in einem fremden Land alle anderen nötigen Utensilien (Pflaster, Nadeln, Desinfektionsmittel, Spritzen zum Aufziehen des Medikaments, sterile Tupfer…) oder muss man alles von zu Hause mitnehmen? Ist immer Kühlung für die Medikamente vorhanden?“  Bei dem jungen Erwachsenen kommen Fragen über die Arbeit und oder das Studium dazu: Welche Arbeit kann später ausgeübt werden, ohne dass die Pumpe hinderlich ist und die Therapie vernachlässigt wird? Kann man überall studieren gehen und sicher sein, dass eine optimale Überwachung der Therapie gewährleistet ist? Bekomme ich einen Ausbildungsplatz trotz meiner Erkrankung?  All diese Beispiele zeigen, wie aufwendig und auch belastend die DFO-Therapie sein kann. Entscheidend ist der enge Kontakt zwischen Patient/Eltern  und den betreuenden Ärzten, sodass auftretende Probleme umgehend besprochen werden können.  Insgesamt (und trotzdem) ist aus vielen Langzeitverläufen bewiesen, dass eine s.c. DFO-Therapie erfolgreich über Jahrzehnte in der Praxis durchgeführt werden kann.    Pharmakokinetik und Pharmakodynamik  Ältere Arbeiten haben sich ausschließlich mit der i.v.-Infusion von DFO beschäftigt. In 11 Thalassämie-Patienten  wurde 50 mg/kg/24Stdn über 48 h infundiert (6). Dabei wurden seriell venöse Blutproben abgenommen und auf DFO, FO und den eisenbindenden DFO-Metaboliten B analysiert. DFO wird unter diesen Bedingungen in einer biphasischen Kinetik mit einer systematischen Clearance von 0.50 ± 0.24 Liter/Std/kg eliminiert. Die langsame Halbwertszeit war 3.05 ± 1.30 Std. Der Hauptmetabolit (DFO-Metabolit B), der ebenfalls  Eisen binden kann, erscheint im Plasma  meist mit einer kleineren Konzentration (191 ± 106 µMol/Liter/Std)  als DFO selbst (AUC   354 ± 131 µMmol/Liter/Std.).  Für die in der Praxis wichtige s.c. Infusion. wurde erst vor kurzem eine Studie veröffentlicht (7). Bei einer Gruppe von 28 Patienten wurden 40 mg/kg DFO über 8 Stn. s.c. infundiert und engmaschig Blut- und Urin-Proben untersucht.  DFO und FO erreichen ein Maximum nach ca. 4 Stdn (Abb.4).       Abb.4:  Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von DFO in b-Thalassämiepatienten nach subkutaner Infusion (40 mg/kg über 8 Stdn.) (n=28) . Links:  Urineisenauscheidung.  Rechts:  Plasmakurve der Konzentration von DFO und Folgeprodukten (FO, Metabolit B). Modifiziert nach (1).  Die initiale Halbwertszeit im Plasma beträgt 0.56 Stdn, die terminale Halbwertszeit, die die Eliminierung von FO repräsentiert beträgt 10 Stdn. Der pharmakodynamische Effekt der Urin-Eisen-Exkretion hält auch 10 Stdn nach Absetzen der DFO-Infusion noch an. Dieser langwirkende Effekt sollte bei der Bestimmung von Eisen im Urin unter DFO-Therapie beachtet werden.    Wirkung auf Eisenpools in Zellen und im Plasma  Überschüssiges Eisen kann prinzipiell in allen Zellen abgelagert werden. Mengenmäßig spielen aber vor allem zwei Zelltypen eine wichtige Rolle: parenchymale Zellen und Zellen des Monozyten/Makrophagen-Systems (frühere Bezeichnung: „retikuloendotheliales System”, RE. Parenchymale Eisenspeicherung z.B. in Hepatozyten resultiert durch eine erhöhte Nahrungseisenaufnahme bei hereditärer Hämochromatose und wohl auch bei Thalassaemia intermedia. Diese Eisenspeicher stehen in dynamischem Gleichgewicht mit dem Plasmatransferrin. Bei Patienten mit unbehandelter Eisenüberladung ist der Turnover dieses Eisenpools sehr gering und es kommt leicht zu eiseninduzierten Organschäden. Eisenüberladung in RE-Zellen der Milz, Leber (Kupffer-Zellen), Knochenmark und endokrinen Organen wird als vergleichsweise harmlos eingestuft. Quelle der Eisenspeicherung in RE-Zellen ist der Abbau von Hämoglobin aus alternden Erythrozyten. Die Aufnahme von Transferrin-Eisen ist gering, dagegen wird RE- Eisen rasch ins Plasma entlassen, gebunden an Transferrin oder, bei  Überschreiten der Bindungskapazität, in Form von NTBI bereitgestellt.  Obwohl Deferoxamin schon seit mehreren Jahrzehnten am Patienten eingesetzt wird, ist seine genaue Wirkung auf verschiedene Eisenpools bisher nicht gut verstanden. DFO ist positiv geladen, was die Aufnahme in Wirbeltierzellen mit negativem Ruhepotential grundsätzlich begünstigt. Gegen eine leichte Aufnahme in Zellen sprechen jedoch das hohe Molekulargewicht und die geringe Lipophilität der Substanz. Durch die aktuelle Diskussion um die mögliche Überlegenheit von Deferipron in der Vorbeugung von eiseninduzierter Herzschädigung bei chronisch transfundierten Patienten, wurde die Wirksamkeit von Desferal auf intrazelluläre Eisenpools, insbesondere auf Myocard-Eisen neu untersucht (1).  Danach wird DFO in Hepatozyten erleichtert aufgenommen, möglicherweise über einen allgemeinen Aufnahmeweg für Amine, der nur in bestimmten Zelllinien gefunden wurde (8). Die Aufnahme in Erythrozyten unter gleichen experimentellen Bedingungen ist dagegen 800-fach schlechter (1). Dies erklärt die gute Wirksamkeit von Desferal auf hepatozelluläre Eisenspeicher und die Ausscheidung von Ferrioxamine über die Galle in den Stuhl. Eisen aus dem Katabolismus von Hämoglobin wird von DFO auch cheliert, wobei die Reaktion offenbar an freiem Eisen im Plasma (NTBI) angreift. Diese Eisenfraktion wird als Ferrioxamin (FO) über die Nieren ausgeschieden (Abb. 5).     Abb.5:  DFO  hat einen dualen Mechanismus. Es kann direkt in Hepatozyten permeiren und Eisen über die Galle ausscheiden lassen. Urin-Eisen stammt hauptsächlich aus dem Abbau von Erythrozyten.  Das hydrophile FO kann gar nicht in Zellen eindringen. DFO wird nur gering von Zellen des RES aufgenommen (modifiziert nach 9)  Kürzlich wurde über neue immunohistochemische Untersuchungen in Myozyten berichtet (1). Unter Verwendung eines Antikörpers gegen Ferrioxamin (bindet nicht an DFO) wurde auch bei nichteisenüberladenen Ratten eine deutlich Anfärbung auch von FO in Myocyten nach 8h-subkutaner DFO-Infusion gesehen. DFO kann also sehr wohl in Myocyten aufgenommen werden und dort Eisen binden. Möglicherweise ist aber der Abtransport von geladenem FO aus Myocyten heraus ein Problem (Abb. 5 Die Wirkung von DFO auf Eisen im Plasma richtet sich vor allem auf das "nicht-transferrin-gebundene" Eisen (NTBI). Eine gängige Methode zur Bestimmung von NTBI ist die Inkubation mit NTA als Chelator, Filtration durch einen Mikrofilter und Messung von Eisen im Filtrat. Nach Porter kann aber nur ca. 1/3 dieser  NTBI-Fraktion in Patienten mit b-Thalassämie von DFO  gebunden und entfernt werden. Höherer DFO-Dosen binden nicht mehr NTBI (10). Außerdem kommt es nach Absetzen des Chelators zu einem rebound-Phänomen, das umso größer ausfällt, je höher die DFO-Dosis vorher war. Dies spricht insgesamt gegen eine "Start-Stopp"-Therapie und für eine kontinuierliche Dosierung von DFO bei einer Chelattherapie (1).   Wirksamkeit bei Thalassämie-Patienten  Subkutane Infusion über 8-12 Std. Die Standardtherapie mit Desferal® bei Patienten mit chronischer Transfusionstherapie besteht in einer subkutanen Infusion einer 10 %igen wässrigen Lösung von Deferoxaminmesilat (40 mg/kg) nachts über 8-12 Std. an 5-6 Tagen pro Woche. Eine Dosiserhöhung sollte nur in Einzelfällen mit schwerer Eisenüberladung erwogen werden, wobei der Grenzwert des therapeutischen Index berücksichtigt werden sollte, um keine DFO-Nebenwirkungen (z.B. Hörschädigung) zu riskieren. Bei Kindern mit bekannter transfusionspflichtiger Anämie, z.B. b-Thalassaemia major sollte die Therapie mit DFO möglichst erst ab einem Alter von 3 Jahren beginnen (3).  In diesem Alter liegt bereits eine mittelgradige Eisenüberladung vor, sodass wenig Anlass für eine Überdosierung gegeben ist. Bei Erwachsenen mit erworbener Transfusionspflichtigkeit ist der Beginn einer Eisenchelator schlechter definiert. Hierbei kann man sich anhand der Zahl der Transfusionen (> 20), oder am erhöhten Serum-Ferritin (> 1000 µg/l) orientieren .    Die DFO-Applikation erfolgt heute über kleine und leise Mikroinjektorpumpen, die die vom Patienten angesetzte Lösung zuverlässig injizieren. Mit diesen modernen Pumpen ist auch eine unauffällige Anwendung tagsüber leicht möglich.  Vitamin C verbessert die Wirksamkeit der Eisenentspeicherung, allerdings wird vor der Anwendung von unphysiologisch hohen Dosen (< 200 mg/Tag) gewarnt, weil es bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung zu einer Verschlechterung der Herzfunktion kommen kann. Auch Todesfälle sollen bei hochdosierter Vitamin-C-Medikation und Eisenüberladung vorgekommen sein.  Über die Chelattherapie mit DFO liegen nach mehr als 30 Jahren der Anwendung unzählige Studien vor. In einer Auswertung aus dem Jahre 2004 wurde die Überlebensrate und die Häufigkeit von Komplikationen von 977 italienischen Patienten mit b-Thalassämie unter Desferaltherapie untersucht (4). Es ergab sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Überlebensrate und dem Jahrgang der Geburt. Je später die Geburt, desto besser die Prognose (Abb. 6.6).  Weibliche Patienten haben eine bessere Prognose als männliche Patienten. Patienten in der jüngsten Kohorte hatten weniger Herzprobleme, es gab in der Gruppe der 1980-1984 Geborenen nur einen herzbedingten  Todesfall und in späteren überhaupt keinen mehr. In der Gruppe der nach 1979 Geborenen zeigten dagegen 50 % Anzeichen von Herzversagen.  In einzelnen Fällen unter regelmäßig durchgeführter  Standard s.c. DFO-Therapie kann es offenbar bei b- Thalassämie trotzdem zu einer gefährlichen Myokardsiderose kommen Anderson et al. beschrieben einen Patienten mit vergleichweise niedrigem Serum-Ferritin und niedrigen Lebereisenwerten, der trotz zuverlässig durchgeführter Standardtherapie eine  progessive Myokardsiderose entwickelte, angezeigt durch einschlägige Parameter, inkl. eines Abfalls des T2*-Wertes (vergl. Diagnostik, Herz-MRT) (11).         Abb. 6:  Kaplan-Meier Überlebenskurven  geordnet nach dem Jahrzehnt der Geburt (links), bzw. dem Geschlecht (rechts). (modifiziert nach 4)  Eine Limitierung von DFO in der Verhinderung von gefährlichen Myokardsiderosen wird wohl auch aus der Auswertung der Überlebensrate bei einer großen Gruppen von Thalassämie-Patienten aus Italien sichtbar, die im Zeitraum von 1995 bis 2003 entweder nur mit DFO (n=359) oder nur mit DFP (n=157) behandelt wurden (12). Unter 3610 Patientenjahren unter DFO kam es zu 52 kardialen Zwischenfällen, von denen 10 tödlich endeten. Unter 750 DFP Patientenjahren kam es zu keinem Zwischenfall.  Es bleibt aber vorher unklar und weitere kontrollierte Studien sind nötig um zu klären, ob und warum DFO möglicherweise in einer Untergruppe von Thalassämiepatienten nicht ausreichend bezüglich einer progressiven Myokardsiderose wirksam ist.  Diese Befunde machen aber auch deutlich, wie wichtig kardiale Verlaufskontrollen bei Patienten mit sekundärer Siderose sind.      Intensiv-i.v.Therapie   Für die Mehrzahl der Patienten ist eine 8-12 Std. s.c. Infusion von 30-50 mg DFO/kg  während 5-6 Nächten/Woche eine ausreichende Therapie mit seltenen adversen Effekten. Bei einer Gruppe von Patienten kommt, aus welchen Gründen auch immer, mit dieser Standard-Therapie nicht zu Recht und entwickelt eine progressive Eisenüberladung mit einem hohen Risiko für eine kardiale Dekompensation. Für diese Patienten kann eine i.v.-DFO-Therapie lebensrettend sein.  Verschiedene Protokolle wurden veröffentlicht. Einige Autoren wenden eine diskontinuierliche Therapie (DFO<24 Stdn/Tag) (13, 14), andere eine kontinuierlich DFO-Infusion (15). In einer der größten Studien bisher, berichteten Davies et al. über die Erfahrungen aus 16 Jahren mit einer kontinuierlichen DFO-Infusion bei insgesamt 17 Patienten (15). Indikation für die Intensivtherapie waren kardiale Arrhythmie, Linksherzinsuffizienz, schwere Eisenüberladung und Unverträglichkeit eine s.c. DFO-Therapie. Über einen implantierten Katheter wurde DFO-infundiert. Die Dosis richtete sich nach der Höhe des Serum-Ferritins, wobei aber immer der Grenzwert des therapeutischen Index beachtet wurde. Letztlich erhielten nur wenige Patienten eine Dosis  > 50 mg/kg an 6-7 Tagen/Woche. Unter dieser Therapie war bei 6 von 6 Patienten die kardiale Symptomatik reversibel, die linksventrikuläre Auswurffraktion verbesserte sich in 7 von 9 Patienten (von 36  ± 2 % auf 49 ± 3 %, Mittelwert ± SEM, p=0.002, n=9). Katheterbedingte Komplikationen (Infektion, Thromboembolie) traten 1.15 bzw. 0.48 pro 1000 Kathetertage auf, nicht anders als bei anderen Patientenkollektiven. Unter der kontinuierlichen Behandlung  mit i.v. DFO (zwischen 68 und 1670 Kathethertagen) wurde auch der Grad der individuell vorhandenen Eisenüberladung deutlich abgebaut (Serum Ferritin 6281 ±  562 µg/L auf 3736   ± 466 µg/L) (Abb. 7)              Abb. 7:  Abnahme des Serum-Ferritins unter Behandlung mit kontinuierlicher  i.v. DFO-Therapie (35-50 mg DFO/kg/24h) über einen implantierten Port bei zwei Patienten mit ß-Thalassaemia major und schwerer Eisenüberladung. (14)    Die Eisenentspeicherung durch eine i.v.-DFO-Therapie  wirkt sich auch auf das Myocard aus. In einer Studie an 7 Thalassämie-Patienten mit Herzproblemen infolge zu geringer Compliance unter der Standard DFO-Therapie wurde die i.v.-DFO-Therapie über 12 Monate mit verschiedenen diagnostischen Methoden überwacht, auch mit der neuen T2*-MRI-Technik  (16). Ein Patient starb, bei den anderen wurde eine deutliche Verbesserung der myokardialen Parameter gemessen:  T2* (Anstieg von 5.1 ±  1.9 auf 8.1 ±  2.8 ms, P = 0.003), Leber-Eisen (Abnahme von 9.6  ± 4.3 auf  2.1  ±  1.5 mg/g, P = 0.001), linksventrikuläre-Ejektionsfraktion (Anstieg von 52 ±  7.1% auf  63 ±  6.4%, P = 0.03), linksventrikuläres Herzvolumen LV (Abnahme Enddiastolischer Volumenindex  115 ± 17 auf  96 ± 3 ml, P = 0.03; Endsystolischer Volumenindex 55 ± 16 auf 36 ± 6 ml, P = 0.01) and LV Massenindex (Abnahme 106 ± 14 auf 95 ± 13, P = 0.01). Eisen aus dem Myokard wurde langsamer abgebaut als aus der Leber.  Diese Daten belegen, dass die Myokardsiderose unter einer i.v.DFO-Therapie häufig reversibel verläuft. Abb. 8: Veränderungen in Parametern der linksventrikulären Herzfunktion vor und nach 12 Monaten einer i.v- DFOTherapie LV, linker Ventrikel, EF, Ejektionsfraktion; EDVI, Enddiastolischer Volumenindex ESVI, Endsystolischer Volumenindex (16)  Kombinationstherapie  Im Unterschied zur Monotherapie wird bei der Kombinationstherapie mehr als ein Chelator am gleichen Tag eingenommen, wobei der Einnahmezeitpunkt der Substanzen aufgrund der kurzen Halbwertszeiten der Chelatoren kritisch ist. Es kann nicht erwartet werden, dass bei einer sequenziellen Einnahme innerhalb eines Tages oder an verschiedenen Tagen es zu einem  Zusammenspiel  beiden Substanzen z.B. im Blutplasma kommen kann. Die alternierende Gabe von 2 Chelatoren an verschiedenen Tagen in der Woche kann also nur so wirksam sein, wie die Summe der einzelnen Therapieeffekte.  Die „echte“ Kombination, also die gleichzeitige Gabe von zwei Chelatoren, einem , der leicht in Zellen penetrieren und dort Eisen aufnehmen und heraustransportieren kann, mit einem stark bindenden Chelator, der im Plasma das Eisen übernehmen und effizient über die Nieren ausscheiden lässt, kann eine Effizienzsteigerung einer Eisenchelattherapie bewirken. Grady et al. haben in aufwendigen Eisenbilanzstudien an Patienten mit Thalassämie einen solchen synergistischen Effekt zwischen DFO und DFP erstmals nachgewiesen (17). Patienten unter einer 8 stündigen  s.c- DFO-Infusionen erhielten nach 0, 4, 8 Stdn DFP. Dadurch konnte die Eisenausscheidung bei einigen Patienten um 240-340 % gesteigert werden. Ein Shuttle-Effekt zwischen DFO und           Abb. 9:  In der Gegenwart von DFO könnte DFP als Shuttle-Molekül wirken, das schnell in Zellen permeieren, dort Eisen aufnehmen und zurück im Extrazellularraum Eisen an das hochaffine DFO abgeben kann (modifiziert nach 9).    DFP kann auch direkt im Blutplasma von Thalassaemie-Patienten verfolgt werden. DFP-Behandlung führt zu einer Akkumulation von cheliertem Eisen im Plasma mit einem Maximum 2 Std. nach Gabe (17). Die Zugabe von DFO führt zu einem Transfer von DFP-Fe zu DFO-Fe und zu einem Anstieg des gesamten chelierten Eisens im Plasma. In einer Reihe von Studien wurde die Verbesserung der Wirksamkeit und  auch der Compliance durch eine kombinierte DFO/DFP-Therapie bei Patienten mit b-Thalassämie nachgewiesen. Wonke et al. behandelten 13 Patienten, die mit der vorher angesetzten oralen DFP-Therapie allein nicht ausreichend behandelt waren, zusätzlich zu DFP an 5 Tagen mit einer DFO-Therapie (18). In allen Fällen resultierte erstmals ein Abfall des Serum-Ferritins als Zeichen einer negativen Eisenbilanz. Der Effekt auf die Urin-Fe-Exkretion scheint unter diesen Bedingungen additiv zu sein. Inzwischen wurden für eine solche Kombinationstherapie Behandlungsdauern von über einem Jahr beschrieben, ohne dass eine neue Art von Nebenwirkung erkennbar war (19). Diese Behandlungsform wird als besonders effizient eingeschätzt und ist gut geeignet für Patienten, die mit einer Standard DFO oder DFP-Therapie nicht ausreichend therapierbar sind, oder die DFO nur an wenigen Tagen in der Woche einnehmen können.  Mit einer Kombinationstherapie von DFO und DFP wurden auch Fälle mit schwerem Herzversagen erfolgreich behandelt (20, 21).  Durch die potentiellen Möglichkeiten von synergistischen Effekten in einer Kombinationstherapie werden jetzt erneut Chelatoren untersucht, die allein zu keiner negativen Eisenbilanz bei Patienten mit Eisenüberladungserkrankungen führen, wie z.B. HBED (22). DFO mit verlängerter Halbwertszeit  Es wurden verschiedene Versuche unternommen, die Wirksamkeit von DFO zu erhöhen. Eine Variante ist die Erhöhung des Molekulargewichtes durch Bindung von DFO an Hydroxyethyl-Stärke, was zu einer lang anhaltenden Wirkung führen soll. In einer klinischen Studie wurden hohe Plasmakonzentration des Eisenchelators von bis zu 3 mM nach 4 h-intravenöser Applikation gefunden (23). Trotzdem war die klinische Testung dieser Substanz eher enttäuschend wegen einer offenbar zu geringen Eisenausscheidung (24). Was letztlich aus dieser Entwicklung wird ist z.Zt. unklar. Gleiches gilt offenbar auch für eine von der Fa. Novartis entwickelte „slow-release-Präparation“ von DFO. Auch hier reicht die Effektivität in der Eisenmobilisierung offenbar nicht aus (24).     Nebenwirkungen  Unerwünschte Wirkung bis hin zu toxischen Reaktionen von DFO in Patienten mit b-Thalassämie sind abhängig von der täglichen Dosis, dem Alter des Patienten und dem Grad der vorliegenden Eisenüberladung. Eine DFO-Therapie sollte grundsätzlich nicht zu früh (< ca. 3 Jahre) begonnen werden, die Standarddosis von 40 mg/kg/Tag sollte nur in begründeten Fällen überschritten werden und die Dosis sollte bei Verringerung der Eisenüberladung entsprechend reduziert  werden (1-5).    Retinale Schädigung  Am längsten bekannt ist eine Schädigung der Retina und des Nervus Optikus, die bei Patienten beschrieben wurde, die eine sehr hohe DFO-Dosis (125 mg/kg/d) erhielten. Die Symptome reichen von verschwommener Sicht, Nachlassen der Sehschärfe, Sehverlust, Farbsehstörung, Nachtblindheit, Gesichtsfeldeinschränkung, Skotom, Retinopathie, Sehnerv-Neuritis, Katarakt, Korneatrübung.  Das Risiko scheint besonders bei Patienten mit Diabetes groß zu sein, sodass vor allem hier eine Elektroretinographie als regelmäßige Untersuchungsmethode anzuraten ist. Nach Stopp der Therapie verschwinden die Symptome meist nach 1-2 Monaten, ansonsten drohen irreversible Schäden.  Hörschädigung  Ein hochfrequenter sensorineuraler Hörverlust wird relativ häufig (25 %), insbesondere bei Patienten unter hochdosierter DFO-Therapie beobachtet. Bei frühzeitiger Diagnose können diese Schäden reversibel sein (25).  Wachtumsstörungen  Eine Eisenüberladung der Hypophyse ist genauso schädlich wie eine zu hochdosierte DFO-Therapie. Bei Kindern mit chronischer Transfusionstherapie aber ohne Gabe von Eisenchelatoren führt die Eisenüberladung zu einer starken Wachstumshemmung infolge hypogonadotropen Hypogonadismus. Wenn Kinder allerdings zu früh (<3 Jahre) zu intensiv cheliert werden (> 60 mg/kg) kommt es ebenfalls zu einer Beeinträchtigung des Körperwachstums. Unterhalb von 40 mg/kg Körpergewicht ist das Risiko deutlich geringer.  Mit dieser Chelator-induzierten Schädigung können Veränderungen des Knochenstoffwechsels verbunden sein (Metaphyseale Dysplasie), die einer Rachitis ähneln können.     Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle   Lokale Reaktionen mit Rötung, Schwellung, Schmerzen um die Einstichstelle sind bei s.c. DFO-Infusion sehr häufig. Hier hilft in vielen Fällen eine niedrigdosierte Cortisontherapie (5-10 mg/Infusion). In einigen Fällen entwickelt sich eine pseudoallergische Reaktion mit starker Schwellung und Hautrötung. In solchen Fällen wurde eine i.v.DFO- Infusion aber problemlos vertragen, was gegen eine systemische Reaktion spricht. Sehr selten kann es aber auch zu typischen anaphylaktischen Reaktionen kommen. Einzelne Fälle einer erfolgreichen Desensibilisierung sind beschrieben (26-28).  Infektionen    Es sind Fälle bekannt, bei denen es bei eisenüberladenen Patienten unter DFO-Therapie zu systemischen Infektionen mit Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis oder auch Klebsiella gekommen ist. Diese Bakterien können Ferrioxamin als Eisenquelle für ihre Vermehrung benutzen. Implantierte Ports sind bei diesen Patienten problematisch, weil der Patient in der Eigenbehandlung oftmals nicht steril genug arbeitet. Wenn unter Desferal-Therapie  Fieber verbunden mit akuter Enteritis/Enterokolitis, diffusen Bauchschmerzen oder Pharyngitis auftritt, sollte die Behandlung vorübergehend abgesetzt und entsprechende bakteriologische Untersuchungen sowie eine zweckmäßige antibiotische Therapie unverzüglich eingeleitet werden. Nach Abheilung der Infektion kann die Behandlung mit Desferal fortgesetzt werden.  Therapeutischer Index  Bezüglich der DFO-induzierten Hörschädigung tragen Patienten mit  niedriger Eisenbeladung und hoher DFO-Dosis das größte Risiko. Porter hat dazu einen therapeutischen Index formuliert, der  Dosis und Ferritin-Wert in Beziehung setzt (TI= Dosis DFO in mg/kg geteilt durch den Serum-Ferritin-Wert in µg/L) (29). Dieser Wert sollte stets unter 0.025 liegen. Fällt der Ferritinwert ab, sollte die Dosis vermindert werden. Verwendet man als besseres Maß für den Grad der individuellen Eisenbeladung statt des Serum-Ferritins die Lebereisenkonzentration, so kann ein Speichereisen- basierter Chelatorindex definiert werden (30,31). Der Grenzwert für den Therapeutischen Index von 0.025 (mg/kg/Tag)/(µg/L) entspricht dabei einem Chelatorindex von 1.2 mMol/d/g Leber-Fe. Es gibt eine Reihe von eisenüberladenen Patienten, bei denen das Serum-Ferritin nicht zu der individuellen vorhandenen Lebersiderose "passt". Es bleibt abzuwarten, inwieweit der Chelatorindex speziell in solchen Fällen von Vorteil ist. Literatur 6.         Lee P, Mohammed N, Marshall L, Abeysinghe RD, Hider RC,  Porter JB, Singh S. Intravenous infusion pharmacokinetics of desferrioxamine in thalassaemic patients. Drug Metab Dispos 1993; 21:640-644  7.         Porter J, Davis B, Weir T, Alberti D, Voi V, Piga A, Taraglia N, Howes C, Osborne S, Brockman L, Hassan I, McCombie R, Walker S, Lowe P. 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Therapie mit Deferoxamine  Deferoxamin B (Desferal ®,  DFO) ist ein Siderophor aus Streptomyces pilosus (Abb. 1). Die 6 Bindungsstellen für Eisen werden aus drei Hydroxamsäuregruppen gebildet, die insgesamt einen 6-zähnigen Eisenchelator formieren, der eine hohe Affinität für Fe(III) aufweist (pM 27.7). DFO ist ein vergleichsweise großes, hydrophiles Molekül und wird damit intestinal schlecht absorbiert (s. Tabelle 5.2  Kap. 5.2.3), so dass nur eine parenterale Applikation (subkutan, intramuskulär oder intravenös) möglich ist. Alle Derivatisierungsversuche haben bisher nicht zu einer besseren Chelatorvariante als der natürliche Siderophor DFO selbst geführt.     Abb. 1:  Struktur  von Feroxamin (FO) mit seinen sechs Bindungsstellen für Eisen Einfaches Modell eines „zweizähnigen“ Eisenchelators

Eisenchelatortherapie

Subkutane Therapie mit Desferal mit einer kleinen Pumpe meist über Nacht.
Desferoxamin (DFO) Deferipron (DFP) Deferasirox (DSX) weiter zurück Desferoxamin (DFO)