Abb. 1.:  Struktur von Deferasirox (DSX) mit seinen drei Bindungsstellen für  Eisen. 2 Moleküle DSX binden ein Atom  Fe(III). Der 2:1 Komplex mit Fe(III) ist nach außen hin negativ geladen.     DSX ist ein achiraler, dreizähniger Ligand für Fe3+. Zwei Moleküle von Deferasirox können einen Komplex mit Eisen bilden (Abb. 1).  Neben den „harten“ Sauerstoffatomen sind auch zwei „weiche“ N-Atome an der Fe(III)-Bindung beteiligt, was nach R.C.Hider  theoretisch zu einer geringeren Metallionen-Selektivität führen könnte (2).  Im Vergleich zu DFO ist die Affinität für Eisen beurteilt am pM-Wert geringer, aber deutlich höher als von DFP (3). In Ratten und Marmoset-Affen wird 14C-markiertes DSX (10 und 25 mg/kg oral) rasch und vollständig (75 %) absorbiert. Maximale Plasmaspiegel traten nach 0.5 h auf. Die Plasmahalbwertszeit beim Menschen beträgt 11-19 Stdn. Die absolute Bioverfügbarkeit, verglichen mit einer i.v.-Dosis, betrug in beiden Spezies 30-40 %, in Hunden 80-100 % (1). Im Fall von Deferasirox ist das geladene Chelat (Fe-[ICL670]2-) deutlich hydrophiler als der Chelator (4). Dies hat aber wenig Einfluss auf die Proteinbindung. Im Blut von verschiedenen Spezies, inkl. des Menschen, sind Deferasirox und sein Eisenchelat fast ausschließlich im Plasma zu finden, fest gebunden an Plasmaproteinen wie z.B. Albumin (5). Der ungebundene Anteil im Plasma liegt jeweils unter 2 %. Bei hohen Dosen verdrängt Deferasirox   Markermoleküle vom Albumin. Ein daraus theoretisch abgeleitetes Risiko einer Wechselwirkung mit anderen, ebenfalls proteingebundenen Medikamenten wird aber als gering eingestuft (5).   Präklinische Studien                                                                                                                      Erste in  vivo Versuche wurden mit Gallengangs-kanülisierten Ratten durchgeführt und dabei nach oraler Einmalgabe die 24h-Ausscheidung in Galle und Urin gemessen (1).  Es resultierte eine relativ langandauernde Eisenausscheidung, die mit 18 % der berechneten Menge sehr effizient war. DSX gehört damit bei diesem Modell zu den effizientesten Eisenchelatoren, die jemals getestet wurden (DFO 3-4 %, DFP 2 %). Weitere Untersuchungen wurden in eisenüberladenen Ratten (TMH-Ferrozenmodell) durchgeführt   In einer Therapie-Studie wurde die Wirksamkeit von DSX (75µMol/kg/Tag = 56 mg/kg/Tag) mit DFO und DFP (jeweils 150 µMol/kg/Tag) verglichen. Die Abnahme der Lebereisenkonzentration war mit DSX (60% Reduktion) doppelt so groß wie mit DFO (60 % bei zweifach höherer Dosis) und viel effizienter als mit DFP (29 % Reduktion bei doppelter Dosis). Das in diesem Tiermodel akkumulierte Eisen in Nieren wurde mit DSX sehr rasch vollständig abgebaut,  sogar auf Werte unterhalb von Kontrolltieren. Es wird diskutiert, ob diese Induktion von Eisenmangel im Nierengewebe bei Ratten als Ursache für die beobachtete Nierentoxizität von DSX in Betracht kommt.  In einem Tiermodell mit selektiver Radioeisenmarkierung von hepatozellulären (59Fe-Ferritin) und mononuclear-phagozytären (MP) Eisenspeichern (59Fe-markierte Hitze-geschädigte-Erythrozyten)  zeigen DFO und DSX Wirksamkeit auf den Abbau von beiden Eisenspeichern, wobei der Weg der Entspeicherung unterschiedlich war (6). Nach i.v.-Injektion des Chelators wurde DFO gebundenes  Radioeisen aus MP-Speichern vorwiegend im Urin, hepatozelluläres Eisen vorwiegend im Stuhl gefunden. Mit DSX cheliertes Eisen erscheint dagegen immer im Stuhl, egal ob es aus MP- oder aus hepatozytären Speichern stammt. Studien an Primaten wurden zuerst an Marmoset-Affen durchgeführt, die durch i.p. Injektion von Eisendextran eisenbeladen wurden. In einer dosisabhängigen Wirksamkeit (14-112 mg/kg) wurde nach DSX-Gabe Eisen ganz überwiegend im Stuhl ausgeschieden.  Eine effektive Dosis, die 500 µg Fe/kg/Tag ausscheiden lässt, was eine notwendige Zielgröße bei Thalassämie-  Patienten unter chronischer Transfusionstherapie darstellt, wurde mit 22 mg/kg/Tag DSX erreicht. An dieser Dosis  hat man anfangs die Dosierung bei den Zulassungsstudien am Menschen orientiert.  Die in-vivo-Effektivität von  DSX, definiert als Menge an ausgeschiedenem Eisen in % der theoretischen Menge an Chelator war 29 % bei einer  Dosis von 150µMol Eisenbindungskapazität/kg. Im Vergleich dazu zeigte sowohl DFP als auch  DFO mit 2 bzw. 3 %  eine deutlich niedrigere Effektivität.       Toxikologie in Tiermodellen                                                                                                         Ähnlich wie bei DFO ist die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen bei DSX im Tierversuch abhängig vom  Grad der bestehenden Eisenüberladung. Die Erzeugung von schwerem Eisenmangel in Geweben wird als eine  wichtige Ursache für toxische Reaktionen von DSX angesehen. Das gilt offenbar insbesondere für die beobachtete  Nephrotoxizität von DSX in Tiermodellen (1). Toxizitätsuntersuchungen wurden in Ratten bis 26 Wochen und bei  Marmoset-Affen bis 39 Wochen durchgeführt. Bei Ratten ergab sich eine  Kein-Effekt-Dosis von 30 mg/kg/Tag.  Männliche Ratten reagierten empfindlicher auf DSX, was parallel mit niedrigeren Gewebeeisenkonzentration lief. Die  Mortalität in Ratten war an eine renale Toxizität geknüpft. Eine okulare Schädigung in Form von Kataraktbildung war  dosisabhängig, wobei eine Schädigung bei der höchsten Dosis (180 mg/kg) früher auftrat. Eine ähnliche Schädigung ist von DFO bekannt.   Bei Marmosets wurden nach Abschluss der Studie histologisch keine Schädigungen festgestellt, auch keine  kataraktähnlichen Veränderungen.      Phase III-Studien                                                                                                                            Eine vergleichende Multizentren-Studie zur Wirksamkeit von DSX wurde in regelmäßig transfundierten Patienten mit b-Thalassämie durchgeführt (12). Eingeschlossen wurden eisenüberladene Patienten älter als 2 Jahre mit einer Lebereisaenkonzentration > 2 mg Fe/g Tr.Gew.). Während einer Therapiedauer von 12 Monaten erhielten 296 Patienten DSX, 290 Patienten DFO in einer Dosierung, die individuell anhand der initialen Leber-Eisenkonzentration festgelegt wurde. Der primäre Endpunkt war das Konstanthalten  bzw. die Reduktion des Lebereisens, sekundäre Endpunkte waren Sicherheit und Tolerabilität, der Verlauf des Serum-Ferritins und  die netto-Eisen-Bilanz.  Bei der Untergruppe der schwer eisenüberladenen Patienten waren beide Chelatoren gleich gut wirksam, in ca. 59 % der Fälle blieb das Lebereisen stabil bzw. wurde im Therapiezeitraum abgesenkt   Insgesamt zeigte diese Studie, wie vorher nicht erwartet, eine Überlegenheit von DFO gegenüber DSX. Die Autoren  führen dies auf  die Anwendung von zu niedrigen DSX -Dosen zurück (5 und 10 mg/kg/Tag). Im Detail bewirkte DSX  in einer Dosis von 20 mg/kg ein Stabilhalten, eine Dosis von 30 mg/kg führte zu einer Reduktion der  Lebereisenkonzentration. Dosen  von 5 und 10 mg/kg waren zu gering für Thalassämie-Patienten, die regelmäßige  Bluttransfusionen erhielten In der Studie wurde die Lebereisenkonzentration (LIC) teilweise durch Eisenbestimmung  aus Biopsieproben (n = 224, bzw. 230) beurteilt, bei manchen Patienten wurde LIC auch nichtinvasiv mit der SQUID-  Technik (n = 44 bzw. 43) gemessen. Leider verwenden diese Methoden auch in dieser Studie unterschiedliche  Bezugspunkte (SQUID, mg Fe/g Feuchtgewicht; Biopsie und MRI,  mg Fe/g Trockengewicht).   Bei der Umrechnung von Feuchtgewicht in Trockengewicht wurde ein Faktor von 3.3 herangezogen und damit  festgestellt, dass die SQUID-Werte im Vergleich zur Biopsie offenbar systematisch zu niedrig liegen.  Andere Studien  legen beim Menschen aber eher Umrechnungsfaktoren von 5 - 6 nahe. Da ein solcher Umrechnungsfaktor kritisch  ist, wäre im Verlauf von weiteren Studien anzuraten, in einem System zu bleiben, entweder bei Patienten  durchgehend invasive Biopsien oder eine nichtinvasive Methode (SQUID, MRI) einzusetzen, sodass dieses Problem  erst gar nicht auftritt (13).   Der Verlauf der Serum-Ferritinwerte zeigt ebenfalls einen Unterschied zwischen DSX und DFO (Abb. 4).     Bei der Dosis von 20 mg/kg DSX ergab sich ein stabiles, bei der Dosis von 30 mg/kg ergab sich im Mittel ein Abfall  des Serum-Ferritins im Laufe der Studie. Bei einer linearen Regression, ergab sich die bekannt schwache  Korrelation zwischen individuellen  LIC und Serum-Ferritin (r = 0.63).   Als häufigste Nebenwirkungen wurden in dieser großen Studie ein Hautauschlag, gastrointestinale Beschwerden  und milde, nicht-progressive Erhöhungen vom Serum-Kreatinin-Wert festgestellt. Eine Agranulozytose, Arthropathie  oder Wachstumsstörungen wurden nicht beobachtet. Die Autoren dieser Studie halten Deferasirox für einen hoffnungsvollen Eisenchelator mit einmal-Dosis-Charakter in  der Behandlung von transfusionsbedingter Eisenüberladung.   Ausblick  Seit der Zulassung von Deferasirox für die Therapie von Transfusionssiderosen sind weltweit sehr viele Patienten mit diesem oralen Eisenchelator behandelt worden und es hat sich dadurch z.B. die Therapie von Thalassämiepatienten verbessert. Es werden dabei meist Dosen von 10- 40 mg/kg/Tag eingesetzt mit einer Einzeldosierung morgens  (Herstellerempfehlung), oder auch einer geteilten Dosis morgens und abends (Zentren abhängig, z.B. Kinderklinik  UKE, Hamburg).   Was z.Zt. noch aussteht sind Langzeitergebnisse von Patienten, so wie sie es von Deferoxamine gibt. Außerdem ist  die Wirkung von Deferasirox auf eine potentielle gefährliche Herzeisenüberladung noch nicht abschließend geklärt.                                     
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Therapie mit Deferasirox   Deferasirox (DSX, ICL670, ExjadeTM) ist ein neuer oraler  Eisenchelator, der von der Fa. Novartis entwickelt und  vor kurzem in der Schweiz und in USA/Kanada (FDA  approval: Nov 2005) zugelassen wurde. In einer  umfangreichen Suche unter 750 Chelatoren aus  unterschiedlichen chemischen Substanzklassen wurden  auch die Eigenschaften von bis-(Hydroxyphenyl)-  Triazolen untersucht (1). Mit Hilfe von komplexen  Modellrechnungen wurden Triazole als ideale Linker  zwischen einem N-Atom und zwei phenolischen  Sauerstoffatomen erkannt und mehr als 40  Triazolderivate synthetisiert. In Studien bezüglich  Wirksamkeit und Tolerabilität an Ratten und an  Marmoset-Affen wurde DSX als erfolgversprechenster  Kandidat ausgewählt.      

Eisenchelatortherapie

Deferasirox, der neue orale Eisenchelator
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