Abb. 1.:  Struktur von Deferasirox (DSX) mit seinen drei Bindungsstellen für  Eisen. 2 Moleküle DSX binden ein Atom 

Fe(III). Der 2:1 Komplex mit Fe(III) ist nach außen hin negativ geladen.  

   

DSX ist ein achiraler, dreizähniger Ligand für Fe3+. Zwei Moleküle von Deferasirox können einen Komplex mit Eisen 

bilden (Abb. 1).  Neben den „harten“ Sauerstoffatomen sind auch zwei „weiche“ N-Atome an der Fe(III)-Bindung 

beteiligt, was nach R.C.Hider  theoretisch zu einer geringeren Metallionen-Selektivität führen könnte (2).   

Im Vergleich zu DFO ist die Affinität für Eisen beurteilt am pM-Wert geringer, aber deutlich höher als von DFP (3). In 

Ratten und Marmoset-Affen wird 14C-markiertes DSX (10 und 25 mg/kg oral) rasch und vollständig (75 %) 

absorbiert. Maximale Plasmaspiegel traten nach 0.5 h auf. Die Plasmahalbwertszeit beim Menschen beträgt 11-19 

Stdn. Die absolute Bioverfügbarkeit, verglichen mit einer i.v.-Dosis, betrug in beiden Spezies 30-40 %, in Hunden 80- 

100 % (1).  

Im Fall von Deferasirox ist das geladene Chelat (Fe-[ICL670]2-) deutlich hydrophiler als der Chelator (4). Dies hat 

aber wenig Einfluss auf die Proteinbindung. Im Blut von verschiedenen Spezies, inkl. des Menschen, sind 

Deferasirox und sein Eisenchelat fast ausschließlich im Plasma zu finden, fest gebunden an Plasmaproteinen wie 

z.B. Albumin (5). Der ungebundene Anteil im Plasma liegt jeweils unter 2 %. Bei hohen Dosen verdrängt Deferasirox   

Markermoleküle vom Albumin. Ein daraus theoretisch abgeleitetes Risiko einer Wechselwirkung mit anderen, 

ebenfalls proteingebundenen Medikamenten wird aber als gering eingestuft (5).  

Präklinische Studien                                                                                                                       

Erste in  vivo Versuche wurden mit Gallengangs-kanülisierten Ratten durchgeführt und dabei nach oraler 

Einmalgabe die 24h-Ausscheidung in Galle und Urin gemessen (1).  Es resultierte eine relativ langandauernde 

Eisenausscheidung, die mit 18 % der berechneten Menge sehr effizient war. DSX gehört damit bei diesem Modell zu 

den effizientesten Eisenchelatoren, die jemals getestet wurden (DFO 3-4 %, DFP 2 %). Weitere Untersuchungen 

wurden in eisenüberladenen Ratten (TMH-Ferrozenmodell) durchgeführt   In einer Therapie-Studie wurde die 

Wirksamkeit von DSX (75µMol/kg/Tag = 56 mg/kg/Tag) mit DFO und DFP (jeweils 150 µMol/kg/Tag) verglichen. Die 

Abnahme der Lebereisenkonzentration war mit DSX (60% Reduktion) doppelt so groß wie mit DFO (60 % bei 

zweifach höherer Dosis) und viel effizienter als mit DFP (29 % Reduktion bei doppelter Dosis). Das in diesem 

Tiermodel akkumulierte Eisen in Nieren wurde mit DSX sehr rasch vollständig abgebaut,  sogar auf Werte unterhalb 

von Kontrolltieren. Es wird diskutiert, ob diese Induktion von Eisenmangel im Nierengewebe bei Ratten als Ursache 

für die beobachtete Nierentoxizität von DSX in Betracht kommt.  In einem Tiermodell mit selektiver 

Radioeisenmarkierung von hepatozellulären (59Fe-Ferritin) und mononuclear-phagozytären (MP) Eisenspeichern 

(59Fe-markierte Hitze-geschädigte-Erythrozyten)  zeigen DFO und DSX Wirksamkeit auf den Abbau von beiden 

Eisenspeichern, wobei der Weg der Entspeicherung unterschiedlich war (6). Nach i.v.-Injektion des Chelators wurde 

DFO gebundenes  Radioeisen aus MP-Speichern vorwiegend im Urin, hepatozelluläres Eisen vorwiegend im Stuhl 

gefunden. Mit DSX cheliertes Eisen erscheint dagegen immer im Stuhl, egal ob es aus MP- oder aus hepatozytären 

Speichern stammt.

Studien an Primaten wurden zuerst an Marmoset-Affen durchgeführt, die durch i.p. Injektion von Eisendextran 

eisenbeladen wurden. In einer dosisabhängigen Wirksamkeit (14-112 mg/kg) wurde nach DSX-Gabe Eisen ganz 

überwiegend im Stuhl ausgeschieden. 

Eine effektive Dosis, die 500 µg Fe/kg/Tag ausscheiden lässt, was eine notwendige Zielgröße bei Thalassämie- 

Patienten unter chronischer Transfusionstherapie darstellt, wurde mit 22 mg/kg/Tag DSX erreicht. An dieser Dosis 

hat man anfangs die Dosierung bei den Zulassungsstudien am Menschen orientiert.  Die in-vivo-Effektivität von 

DSX, definiert als Menge an ausgeschiedenem Eisen in % der theoretischen Menge an Chelator war 29 % bei einer 

Dosis von 150µMol Eisenbindungskapazität/kg. Im Vergleich dazu zeigte sowohl DFP als auch  DFO mit 2 bzw. 3 % 

eine deutlich niedrigere Effektivität.  

   

Toxikologie in Tiermodellen                                                                                                        

Ähnlich wie bei DFO ist die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen bei DSX im Tierversuch abhängig vom 

Grad der bestehenden Eisenüberladung. Die Erzeugung von schwerem Eisenmangel in Geweben wird als eine 

wichtige Ursache für toxische Reaktionen von DSX angesehen. Das gilt offenbar insbesondere für die beobachtete 

Nephrotoxizität von DSX in Tiermodellen (1). Toxizitätsuntersuchungen wurden in Ratten bis 26 Wochen und bei 

Marmoset-Affen bis 39 Wochen durchgeführt. Bei Ratten ergab sich eine  Kein-Effekt-Dosis von 30 mg/kg/Tag. 

Männliche Ratten reagierten empfindlicher auf DSX, was parallel mit niedrigeren Gewebeeisenkonzentration lief. Die 

Mortalität in Ratten war an eine renale Toxizität geknüpft. Eine okulare Schädigung in Form von Kataraktbildung war 

dosisabhängig, wobei eine Schädigung bei der höchsten Dosis (180 mg/kg) früher auftrat. Eine ähnliche Schädigung

ist von DFO bekannt.  

Bei Marmosets wurden nach Abschluss der Studie histologisch keine Schädigungen festgestellt, auch keine 

kataraktähnlichen Veränderungen.   

   

Phase III-Studien                                                                                                                             

   

Eine vergleichende Multizentren-Studie zur Wirksamkeit von DSX wurde in regelmäßig transfundierten Patienten mit 

b-Thalassämie durchgeführt (12). Eingeschlossen wurden eisenüberladene Patienten älter als 2 Jahre mit einer 

Lebereisaenkonzentration > 2 mg Fe/g Tr.Gew.). Während einer Therapiedauer von 12 Monaten erhielten 296 

Patienten DSX, 290 Patienten DFO in einer Dosierung, die individuell anhand der initialen Leber-Eisenkonzentration 

festgelegt wurde. Der primäre Endpunkt war das Konstanthalten  bzw. die Reduktion des Lebereisens, sekundäre 

Endpunkte waren Sicherheit und Tolerabilität, der Verlauf des Serum-Ferritins und  die netto-Eisen-Bilanz.   

Bei der Untergruppe der schwer eisenüberladenen Patienten waren beide Chelatoren gleich gut wirksam, in ca. 59 

% der Fälle blieb das Lebereisen stabil bzw. wurde im Therapiezeitraum abgesenkt  

Insgesamt zeigte diese Studie, wie vorher nicht erwartet, eine Überlegenheit von DFO gegenüber DSX. Die Autoren 

führen dies auf  die Anwendung von zu niedrigen DSX -Dosen zurück (5 und 10 mg/kg/Tag). Im Detail bewirkte DSX 

in einer Dosis von 20 mg/kg ein Stabilhalten, eine Dosis von 30 mg/kg führte zu einer Reduktion der 

Lebereisenkonzentration. Dosen  von 5 und 10 mg/kg waren zu gering für Thalassämie-Patienten, die regelmäßige 

Bluttransfusionen erhielten In der Studie wurde die Lebereisenkonzentration (LIC) teilweise durch Eisenbestimmung 

aus Biopsieproben (n = 224, bzw. 230) beurteilt, bei manchen Patienten wurde LIC auch nichtinvasiv mit der SQUID- 

Technik (n = 44 bzw. 43) gemessen. Leider verwenden diese Methoden auch in dieser Studie unterschiedliche 

Bezugspunkte (SQUID, mg Fe/g Feuchtgewicht; Biopsie und MRI,  mg Fe/g Trockengewicht).  

Bei der Umrechnung von Feuchtgewicht in Trockengewicht wurde ein Faktor von 3.3 herangezogen und damit 

festgestellt, dass die SQUID-Werte im Vergleich zur Biopsie offenbar systematisch zu niedrig liegen.  Andere Studien 

legen beim Menschen aber eher Umrechnungsfaktoren von 5 - 6 nahe. Da ein solcher Umrechnungsfaktor kritisch 

ist, wäre im Verlauf von weiteren Studien anzuraten, in einem System zu bleiben, entweder bei Patienten 

durchgehend invasive Biopsien oder eine nichtinvasive Methode (SQUID, MRI) einzusetzen, sodass dieses Problem 

erst gar nicht auftritt (13).  

Der Verlauf der Serum-Ferritinwerte zeigt ebenfalls einen Unterschied zwischen DSX und DFO (Abb. 4).    

Bei der Dosis von 20 mg/kg DSX ergab sich ein stabiles, bei der Dosis von 30 mg/kg ergab sich im Mittel ein Abfall 

des Serum-Ferritins im Laufe der Studie. Bei einer linearen Regression, ergab sich die bekannt schwache 

Korrelation zwischen individuellen  LIC und Serum-Ferritin (r = 0.63).  

Als häufigste Nebenwirkungen wurden in dieser großen Studie ein Hautauschlag, gastrointestinale Beschwerden 

und milde, nicht-progressive Erhöhungen vom Serum-Kreatinin-Wert festgestellt. Eine Agranulozytose, Arthropathie 

oder Wachstumsstörungen wurden nicht beobachtet.

Die Autoren dieser Studie halten Deferasirox für einen hoffnungsvollen Eisenchelator mit einmal-Dosis-Charakter in 

der Behandlung von transfusionsbedingter Eisenüberladung.  

Ausblick

Seit der Zulassung von Deferasirox für die Therapie von Transfusionssiderosen sind weltweit sehr viele Patienten mit

diesem oralen Eisenchelator behandelt worden und es hat sich dadurch z.B. die Therapie von Thalassämiepatienten

verbessert. Es werden dabei meist Dosen von 10- 40 mg/kg/Tag eingesetzt mit einer Einzeldosierung morgens 

(Herstellerempfehlung), oder auch einer geteilten Dosis morgens und abends (Zentren abhängig, z.B. Kinderklinik 

UKE, Hamburg).  

Was z.Zt. noch aussteht sind Langzeitergebnisse von Patienten, so wie sie es von Deferoxamine gibt. Außerdem ist 

die Wirkung von Deferasirox auf eine potentielle gefährliche Herzeisenüberladung noch nicht abschließend geklärt.