Nachdem Ferritin als intrazelluläres Protein seit Jahrzehnten bekannt war, galt bis in die 70-iger Jahre, dass Ferritin nur unter pathologischen Bedingungen im Serum nachweisbar sei (7).  1972 wurde erstmals ein empfindlicher Radioimmunoassay entwickelt, mit dem Ferritin im Serum nachzuweisen war (8). Es wurde in der Folgezeit schnell deutlich, dass dem Serum-Ferritin eine große diagnostische Bedeutung zukommt (9, 10).   Obwohl die physiologische Funktion von Ferritin im Plasma unklar ist, so liefert die Ferritinbestimmung eine semiquantitative Aussage über den Füllungsgrad von Eisenspeichern sowohl bei Eisenmangel als auch bei Eisenüberladung. Serum-Ferritin zeigt keine Tag-zu-Tag-Variation und es gibt wohl keine falsch erniedrigten Werte, d.h. ein niedriger Serum-Ferritinwert beweist einen Eisenmangel.  Die Ferritinbestimmung gilt als sehr zuverlässig, große Labore führen regelmäßig Ringversuche durch, die sich an internationalen  Standards orientieren.  Problematisch sind allerdings falsch erhöhte Ferritinwerte, die nicht mit den Eisenspeichern korrelieren. Ferritin ist auch Teil des Akut-Phase-Systems, das empfindlich auf Gewebsverletzungen zum Beispiel bei Infekten, Tumoren, reagiert. Insbesondere Leberschäden setzen häufig Ferritin aus Leberzellen frei, die in der Menge deutlich das normale Plasmaferritin übertreffen und dann eine Eisenüberladung vortäuschen. Der Eisengehalt von Ferritin im Plasma kann bestimmt werden. Entgegen anfänglichen Erwartungen ist dieser aufwendiger zu bestimmende Parameter der einfachen Ferritinbestimmung nicht überlegen (11).  Serum-Eisen, Transferrin, Transferrin-Eisen-Sättigung  Im Blut wird Eisen an Transferrin gebunden transportiert. Transferrin ist im Normalfall nur zu ca. 1/3 mit Eisen gesättigt, wobei zwei Atome Eisen sehr fest (Kd= 10-23 M) an einem Molekül Transferrin binden (12). Seit der Einführung der Serumeisen-Untersuchung 1937 sind zahlreiche Angaben über Normalwerte bei Männern und Frauen erschienen (13). Die Bestimmung sollte immer morgens nüchtern erfolgen, eine gewisse Tag-zu-Tag Variation ist vorhanden, sodass die Aussagekraft in Richtung Eisenmangel problematisch ist. Das Serum-Eisen ist empfindlich gegen Eisenüberladung und spielt deshalb beim Screening auf hered. Hämochromatose eine einfache und wichtige Rolle.  Bei Infekten ist das Serum-Eisen häufig erniedrigt, was als Abwehrmehrmechanismus gegen bakterielle Infektionen gesehen wird, da Bakterien auf die Eisenversorgung  aus dem Plasma angewiesen sind.  Früher wurde zusätzlich häufig die Totale Eisenbindungskapazität gemessen, indem eine definierte Menge Eisen zu Serum-Proben zugesetzt wurde und der nicht von Transferrin abgesättigte Anteil zurückgemessen wurde (14). Diese Bestimmung ist heute weitgehend durch die direkte  Bestimmung von Transferrin verdrängt worden. Transferrin ist erhöht im schweren Eisenmangel und erniedrigt bei Eisenüberladung, beide Veränderungen dokumentieren den Versuch der Gegenregulation des Körpers, um mehr bzw. weniger Eisen in Zellen aufzunehmen.  Serum-Transferrin hat einen Kohlenhydratanteil, der über Sialinsäurereste an Transferrin gebunden ist. „Karbodeficientes“ Transferrin ist eines der besten diagnostischen Parameter für regelmäßigen starken Alkoholmissbrauch. Die Konzentration von mono- und die disialo-Isoformen (üblicherweise 1%) steigen bei Alkoholismus zu Lasten der tetra oder hexa-Isoformen stark an (auf 10 %) (15).  Die Transferrin-Sättigung wird anhand des gemessenen Transferrin-Werts und des freien Eisens im Serum errechnet. Die Transferrin-Sättigung ist ein sehr empfindliches Maß für die Menge an Eisen, die für die Erythropoese und den zellulären Bedarf verfügbar ist. Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen ist die Transferrin-Sättigung meist im unteren Normbereich oder leicht reduziert.    Löslicher Transferrin-Rezeptor  Der lösliche Transferrin-Rezeptor ist ein Teilstück des normalen Oberflachenrezeptors und kann durch Proteolyse als lösliche Form ins Blut freigesetzt werden. Dieser als „Shedding“ bezeichnete, offenbar physiologische Prozess, ist für viele Proteine unterschiedlichster Struktur und Eigenschaften beschrieben, dazu gehören Rezeptoren, Liganden, Zelladhäsionsmoleküle und Ektoenzyme (16). Die Zahl der TfR auf der Zelloberfläche reflektiert den Eisenbedarf der betreffenden Zellen. Ein Eisenmangel führt zu einer Induktion der Transferrinrezeptorsynthese. Es gibt eine Reihe von Studien, die die Messung des löslichen Transferrinrezeptors bei Patienten mit Eisenmangel und Eisenüberladung als neuen quantitativen Eisenparameter favorisieren (17). Insbesondere bei Infekten soll die Bestimmung weniger falsch veränderte Werte zeigen als das Serum-Ferritin. Der sogenannte Ferritinindex (sTfR/logSerum-Ferritin) wird als gutes Maß für das Ganzkörpereisen angesehen (18)  Zinkprotoporphyrin   Ein Mangel von verfügbarem Eisen für die Erythropoese führt zu einem Einbau von Zink in den Protoporphyrin- Komplex und damit zu einer Bildung von Zinkprotoporphyrin (ZPP) anstatt von Hämoglobin, was an der starken Fluoreszenz von ZPP einfach uns kostengünstig  bestimmt werden kann (19).  Es konnte gezeigt werden, dass die Zinkprotoporphyrin-Werte eng mit dem Anteil hypochromer Erythrozyten bei Patienten mit Eisenmangelanämie korrelieren (20). ZPP ist ein Meßparameter, der als Endpunktskontrolle der Erythropoese angesehen werden kann, auch bei eisendefizitärer Erythropoese mit normwertigen oder nur gering verminderten Eisenspeichern und Transportproteinen zeigen sich deutlich erhöhte Werte. Einschränkend gilt aber, dass die ZPP-Messung bei Schwangeren, Kindern, Thalassämie-minor Patienten und bei renaler Anämie kein empfindlicher Test auf Eisenmangel ist (20, 21).    Hämoglobin in Retikulozyten, Anteil hypochromer Erythrozyten  Mit modernen Duchflußzytometern (z.B. Technikon H1-3) kann man die Retikulozyten oder Erythrozyten hinsichtlich Größe und ihrem individuellen Hämoglobin-Gehalt erfassen (22). Da Retikulozyten nur ein bis zwei Tage zirkulieren, reagiert der Anteil des Hämoglobins im Retikulozyten (CHr) zeitnah auf eine Einschränkung der Eisenversorgung, während die üblichen Blutbildparameter (MCH, MCV) erst nach Wochen bis Monaten eine Veränderung anzeigen. Bereits früh wurde auch erkannt, dass der Anteil der hypochromen Erythrozyten (%Hypo) ein sehr sensitiver Marker für eine eisendefizitäre Erythropoese unter fortgesetzter Erythropoetin-Therapie ist. Die abnormal kleinen und hämoglobinarmen maturen Erythrozyten  reagieren im Vergleich zu CHr aber deutlich später (23).  Von Thomas und Thomas stammt eine Auswertung von CRP, CHr und Ferritinindex  (24,25). Gegenüber einer alleinigen Ferritinbestimmung zeigt das 4-Felder-Diagramm nach Meinung der Autoren Vorteile in der Abklärung und Verlaufsbeurteilung komplexer Eisenstoffwechselstörungen, insbesondere von funktionellem Eisenmangel bei Patienten mit renaler Anämie (Abb. 3). Zudem können für einzelne Patienten therapeutische Empfehlungen ausgesprochen und der Erfolg kontrolliert werden.        Abb. 3.         4-Felder-Diagramm nach Thomas und Thomas ( 25) von 154 Patienten mit Anämie ohne akute- Phase-Reaktion (CRP<5).  1, ausreichende Eisenspeicher; 2, verminderte Speichereisenreserve bei noch nicht vorhandenem funktionellen Eisenmangel; 3,  Mikrozytäre, hypochrome Erythropoese aufgrund eines klassischen Eisenmangels; 4, Funktioneller Eisenmangel bei normaler oder vermehrter Speichereisenreserve.   Diese „High-End“-Diagnostik von Eisenparametern bei Patienten ist aufwendig, kompliziert und kostenträchtig. Die Ergebnisse und Aussagen sind etwas verwirrend und es ist für den normalen Patienten mit einfachem Eisenmangel schwer zu erkennen, wo der diagnostische Vorteil liegt. Für Patienten mit komplexen Krankheiten und Therapien (z.B. parenterale Eisentherapie begleitend zur Behandlung rHuEPO) und evtl. sekundär veränderten Serum-Ferritinwerten  könnte diese Art der Diagnostik aber nützlich sein.      Hepcidin/BMP6  So wie bei Diabetes mellitus das Hormon Insulin gemessen werden kann und dadurch wichtige Informationen über die Insulinsynthese und Insulinresistenz erhalten werden, so kann man bei Eisenmangel theoretisch das Eisenhormon Hepcidin im Urin oder Serum bestimmen. Experimentell gibt es dazu bei Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen, inkl.  Eisenmangelanämie und Anämie bei chronischer Erkrankung,  bereits zahlreiche Befunde (26, 27). Ein großes Problem ist die reproduzierbare Analyse von Hepcidin, für das es bisher keinen allgemein verfügbaren, weltweit akzeptierten immunologischen Test gibt (28). Grund ist Schwierigkeit, optimale Antikörper gegen dieses kleine (25 AS) und hochkonservierte Peptid herzustellen. Bisher scheinen Methoden am zuverlässigsten zu sein, die Hepcidin säulenchromatographisch reinigen und dann mittels Massenspektroskopie bestimmen (29).  Wegen dieser technischen Probleme gibt es von Patienten mit verschiedenen Krankheiten nur wenige Daten, teilweise nur Einzelbefunde. Es ist aber absehbar, dass die Hepcidinbestimmung zukünftig diagnostisch wertvoll sein könnte.  Mögliche Anwendungsfelder könnten sein: das Erkennen einer Eisenmangelkomponente bei Patienten mit Anämie bei chronischer Erkrankung, Screening und Verlaufkontrolle von hereditärer Hämochromatose, Abschätzung der Eisenüberladung und der erythrpoetischen Aktivität von „iron-loading anemias, Therapiekontrolle der EPO-Medikation bei renaler Anämie.  BMP6 ist aktuell gerade als wichtiger Aktivator der HJV/BMP-Kaskade erkannt worden. Möglich erscheint, dass dieser Parameter einfacher und zuverlässiger zu messen sein wird, und dabei ähnliche interessante Aussagen wie die Hepcidinbestimmung liefern könnte.    Referenzmethoden    Als Referenzmethoden für die Untersuchung des individuellen Eisenstatus gelten unverändert die histologische Beurteilung von Knochenmarksausstrichen nach Berliner Blau-Färbung und die Messung der intestinalen 59Fe- Absorption nach oraler Gabe von analytischen (10 µMol) oder therapeutischen  (100 mg) Eisendosen (30-32). Die Knochenmarkbiopsie ist naturgemäß invasiv und schmerzhaft, die Verwendung von radioaktivem Eisen beinhaltet eine (kleine) Strahlenbelastung für den Patienten und setzt das Vorhandensein von Spezialgeräten voraus. Beide Referenzmethoden werden deshalb nur noch begrenzt eingesetzt,  sie liefern aber im Einzelfall immer noch wertvolle Informationen.        Eisen im Knochenmarksausstrich  Die licht- und elektronmikroskopische Beurteilung von nicht-Häm-Eisen im Knochenmarkzellen ermöglicht die Beurteilung von Störungen des Eisenstoffwechsels.  Physiologischerweise findet sich Speichereisen in Knochenmarkmakrophagen in Form von freien Ferritinmolekülen im Cytoplasma (Berliner-Blau-Reaktion: diffuses Eisen (normal 1+ bis 4+) oder in Form von aggregiertem Ferritin oder Hämosiderin in Siderosomen (scholliges Eisen, normal + bis 3+) (30, 31).  Im Zuge der Erschöpfung der Eisenreserven wird immer weniger diffuses oder scholliges Eisen nachweisbar, ein substantieller Eisenmangel ist also am fehlenden Speichereisen zu erkennen. Diese Technik ist spezifisch auf Eisenmangel, Störungen durch Infekt etc. wirken sich nicht störend aus, die Abgrenzung zwischen Eisenmangelanämie und einer ebenfalls hypochromen, mikrozytären Anämie bei  Thalassämie ist  möglich. Untersuchung mit 59Fe  Unter Verwendung eines empfindlichen Großraumradioaktivitätsdetektors mit 4 pgr-Meßgeometrie kann die intestinale Absorption von 59Fe aus einer diagnostischen Dosis von 10 µMol (=0.56 mg) 59Fe2+ gemessen werden (30). Absorbiertes Eisen hat eine sehr lange biologische Halbwertszeit (Frauen, 1575 Tage; Männer 2229 Tage), sodass die Ganzkörperretention nach 10-14 Tagen ein gutes Maß für Eisen-Absorption dargestellt. Die 59Fe- Absorption und die 59Fe-Erythozyteninkorporation nach > 10 Tagen  lassen eine Malabsorption bzw. eine Malutilisation von Eisen bei bestimmten Krankheiten erkennen (Eisenmalabsorption bei Zottenatrophie, Eisenmalutilisation bei Entzündung/Infekt). Mit der absorbierten 59Fe-Dosis, die sich bei Patienten mit Eisenmangelanämie nach > 10 Tagen vollständig im Hämoglobin zirkulierender  Erythrozyten befindet,  kann man sehr präzise Blutverluste quantifizieren und auf dieser Weise z.B. Hypermenorrhoen von gastrointestinalen Blutverlusten unterscheiden.             
Abb. 1. Struktur des Ferritins. H und L- Untereinheiten formen eine Hülle, in der bis 4500 Eisenatome gespeichert werden können. Der Im- bzw. Export von Eisen läuft über zwei verschiedene Kanäle.  
Abb. 2: Diagnostisches Vorgehen bei V.a. Eisenmangel. Eine minimale Diagnostik beinhaltet den Hb-Wert (Hämoglobin) sowie das Serum-Ferritin. Ein niedriges Serum-Eisen und ein erhöhtes Transferrin sind auch gute Parameter für einen typischen fortgeschrittenen Eisenmangel.  
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Diagnostik bei Eisenmangel  Es stehen verschiedene diagnostische Parameter zur Verfügung, um bei einem gegebenen Patienten einen Eisenmangel zu erkennen und den Schweregrad zu erfassen.  Das Eisenspeicherprotein Ferritin spielt eine Schüsselrolle im zellulären Eisenstoffwechsel. Seine Fähigkeit Eisen zu sequestrieren ist wichtig, um das essentielle Eisen bei Bedarf aus der Reserve bereitzustellen, und um das überschüssige, toxische Eisen zu binden und damit zu entgiften.  Ferritin besteht aus einem Kern von Eisenoxid-Hydroxid-Phosphat- Komplex ([FeO(OH)]8[FeO(H2PO4)]), der von einer Hohlkugel aus 24 Untereinheiten (H- und L-Apoferritin) umhüllt wird (5). Ein Ferritinmolekül kann bis zu 4500 Eisenatome speichern (MW bis zu 900.000 Dalton). Der Eisentransport erfolgt über definierte Kanäle der Proteinhülle. Isoferritine unterscheiden sich in der Zusammensetzung ihres Hüllproteins. Basische (mehr L- Untereinheiten) kommen in  Leber, Milz und Knochenmark vor. Saure H-Typ-Ferritine sind eisenärmer und kommen  vorwiegend im Herz, in der Plazenta aber auch in Tumorzellen vor. Antikörper in den handelsüblichen Ferritinassays erfassen beide Formen. Der Ursprung von Plasmaferritin ist nicht ganz klar. Die Eisenspeicher befinden sich Knochenmark, Muskulatur und Leber im Makrophagen/Monozytensytem und in Hepatozyten,  Makrophagen und Ferritin korreliert mit diesen Speichern, sodass man davon ausgeht, dass diese Zellen physiologischerweise glykosyliertes Ferritin ins Plasma sekretieren (6).  .                                                                                         

Eisenmangel

Anlösen von Eisennägeln mit Fruchtsäure (zu wenig wirksam)
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