Abb. 1.         Diagnostische Parameter bei Eisenmangel mit und ohne Anämie nach Hausmann und Heinrich. 1, prälatenter Eisenmangel; 2. latenter Eisenmangel; 3. manifester Eisenmangel. Mit den Parametern Hämoglobin, Serum-Ferritin, Serum-Eisen und Transferrin kann man den typischen  Eisenmangelpatienten ausreichend genau beschreiben.      Sind die Eisenspeicher erschöpft, so wird in einer weiteren Stufe der relativ kleine Transporteisenpool beeinträchtigt (latenter Eisenmangel). Dies kann an Patienten mit normaler Hämoglobinkonzentration an den erniedrigten Werten für Serum-Eisen und Transferrin-Eisen-Sättigung, sowie am erhöhten Transferrin, erkannt werden. Hier hat sich jetzt der Stoffwechsel auf Eisenmangel eingestellt, die Transferrinsynthese in der Leber wird hochgefahren, um vermehrt Eisen in Zellen zu transportieren.  Verstärkt sich der Eisenmangel weiter (manifester Eisenmangel), sinkt der Hb-Wert von neugebildeten Erythrozyten unterhalb der Norm ab. Bei einer Lebensdauer von 120 Tage für normale geformte Erythrozyten, sinken der mittlere Hämoglobingehalt und das mittlere Erythrozytenvolumen erst langsam ab. Eine mikrozytäre und hypochrome Anämie spricht also für einen länger bestehenden schweren Eisenmangel, im Unterschied  zu einer normozytären, normochromen Blutungsanämie.  Mit den hier erwähnten einfachen Blutparametern kann man am Patienten diese drei Schweregrade des Eisenmangels gut auseinander halten. Im Falle einer Therapie mit ausreichenden Eisenmengen normalisieren sich diese Parameter in umgekehrter Reihenfolge, d.h. das Hämoglobin reagiert zuerst, das Serum-Ferritin wird erst am Ende nach einiger Zeit wieder ansteigen.   Absoluter und Funktioneller Eisenmangel  Der Begriff funktioneller Eisenmangel wurde geprägt im Zusammenhang mit der Behandlung von Patienten mit renaler Anämie mit rekombininanten humanen Erythropoetin (r-HuEpo) (2, 3). Die Therapie mit r-HuEPO ist oft deutlich wirksamer, wenn gleichzeitig mit i.v. Eisen behandelt wird und zwar nicht nur bei Patienten mit niedrigem Serum-Ferritin, die keine Eisenreserven haben und damit einen absoluten Eisenmangel aufweisen. Eisentherapie ist auch wirksam bei Patienten mit normalen, oder sogar erhöhten Serum-Ferritin-Werten. Ein funktioneller Eisenmangel besteht also, wenn zwar die Eisenspeicher ausreichend mit Eisen gefüllt sind, es aber trotzdem zu einer unzureichenden Eisenversorgung der durch EPO angetriebenen Erythropoese kommt. In diesen Fällen ist das Serum-Ferritin offensichtlich ein schlechter Parameter, um die Veränderung der Eisenspeicher zuverlässig anzuzeigen (4). Eine adäquate Eisenversorgung lässt sich durch Messung des retikulozytären Hämoglobingehalts (Chr) und durch die Bestimmung des Prozentsatzes an hypochromen Erythrozyten (HYPO) sensitiver und spezifischer ermitteln.  Ein funktioneller Eisenmangel tritt auch bei normalen Personen auf, die mehrmals in kurzer Zeit Blutspenden und dabei mit r-HuEPO behandelt wurden (5). Ein gleicher Effekt dürfte auch bei Sportlern unter Höhentrainingsbedingungen (legal) bzw. Doping mit r-HuEPO (illegal) (6). Auch im Zusammenhang mit übergewichtigen Patienten wird der Begriff des funktionellen  Eisenmangels bereits benutzt (7).  In allen diesen Fällen erhöht die begleitende Eisentherapie die Wirksamkeit und senkt die Kosten für die Erythropoetinbehandlung.  Ein funktioneller Eisenmangel findet sich darüber hinaus auch bei chronisch entzündlichen oder malignen Erkrankungen, bei denen Eisen aus der Zirkulation zurück in die Speicher verlagert wird. Es liegt nahe, dass das Eisen-Hormon Hepcidin an der Regulation der Eisenverteilung bei Patienten mit renaler Anämie beteiligt ist und es hat bereits Untersuchungen zu diesem Thema gegeben, wobei die Ergebnisse bisher sehr variabel sind (8).  Speichereisenmangel, eisendefizitäre Erythropoese, Eisenmangelanämie   Einer Arbeit des Autor J. Hastkas folgend wurde in den aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie die Begriffe funktioneller Eisenmangel und eisendefizitäre Erythropoese aus dem Bereich der Patienten mit renaler Anämie jetzt auf alle Patienten übertragen (Abb. 2) (9,10).        Abb. 2.         Einteilung des Schweregrads und diagnostische Parameter von Eisenmangel nach Hastka et al. für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie/Onkologie (www.dgho.de).    1.) Speichereisenmangel, 2.) eisendefizitäre Erythropoese (=“funktioneller Eisenmangel“), 3. Eisenmangelanämie. ZPP und Chr zeigen empfindlich die Eisendefizitäre Erythropoese an.   Das Stadium 1 (Speichereisenmangel) ist gleichzusetzen mit dem prälatenten Eisenmangel nach Hausmann und Heinrich. Der wesentliche Unterschied liegt in dem Begriff „eisendefizitären Erythropoese“ (Stadium 2), der hier auch als funktioneller Eisenmangel bezeichnet wird. Bei der  eisendefizitären Erythropoese wird der Eisenmangel zur Erkrankung, indem die Zellen nicht mehr ausreichend mit Eisen versorgt werden können. Einzelne Erythrozyten werden bereits hypochrom und mikrozytär, was im peripheren Blutbild noch nicht zu erkenne ist. Im Stadium 3 (Eisenmangelanämie) ist die mangelhafte Eisenversorgung der Körperzellen bereits so ausgeprägt, dass die Hämoglobinnormwerte unterschritten werden. Zwischen Stadium 2 und 3 ist also nur noch ein gradueller Unterschied, was die Bedeutung des Stadium 2 noch mehr betont.  Bei diesem Konzept ist der Begriff des funktionellen Eisenmangels irreführend und sollte nicht verwendet werden, da dieser Begriff bei Patienten mit renaler Anämie eingeführt ist und dort eindeutig eine andere Bedeutung hat. Wenn hier funktioneller Eisenmangel als Einschränkung von physiologischen Funktionen durch den Mangel an Eisen gemeint ist, dann ist auch dies unpräzise, denn es gibt klinische Symptome wie Müdigkeit und kognitive Leistungsverminderungen bereits früher im Stadium des Speichermangels.     Als letztes Konzept wird im Folgenden kurz auf die Studie von Suominen et al. eingegangen, die den löslichen Transferrinrezeptor und den Ferritinindex als sensitive diagnostische Parameter für den Eisenstatus von ansonsten gesunden Menschen herausstellen (Abb. 3) (11).         Abb. 6  Stadien des Eisenmangels und diagnostische Parameter nach Suominen et al. (11) Speichereisenmangel, 2.) eisendefizitäre Erythropoese, 3. Eisenmangelanämie.   Dieses Konzept ist nicht sehr weit von dem alten Vorschlag von Heinrich und Hausmann entfernt und ersetzt die älteren diagnostischen Parameter wie Serum-Eisen und Transferrin durch modernere Parameter wie s-TfR und Ferritinindex.  Synthese der Konzepte    Es gibt zwei Arten von Patienten, bei denen der individuelle Eisenstatus wichtig für klinische Entscheidungen ist.  Patienten mit „reinem“  Eisenmangel:                                                                     Für die allermeisten Patienten geht es um einen absoluten Eisenmangel, d.h. verschiedene Kompartments werden bei fortlaufend negativer Eisenbilanz nacheinander bzw teilweise parallel entleert. Hierfür ist die Einteilung von Hausmann und Heinrich aus dem Jahr 1972 immer noch ausreichend gut geeignet. Jedes Labor kann Ferrin, Serum-Eisen und Transferrin messen, jede modernere, teuere Methode ist schlicht unnötig.  Stadium 1:         Speichereisenmangel, bei dem die physiologischen Eisenreserven mobilisiert werden und es zu vermehrten Transport aus den Speichern hin zu Geweben mit Eisenbedarf kommt. Das Serum- Ferritin ist der beste Parameter für dieses Stadium, das evtl. bereits mit einer klinischen Symptomatik verbunden sein kann.  Stadium 2:          Eisendefizitärer Stoffwechsel und Transport, ein Übergangszustand, bei dem der Eisenbedarf in Geweben bereits defizitär wird. Das Knochenmark hat den höchsten Bedarf an Eisen und wird sich bis zuletzt auf Kosten von anderen Geweben bedienen. Den idealen, umfassenden diagnostischen Parameter für dieses Stadium gibt es. Die Beeinträchtigung des Transportpools im Blut ist nach Heinrich und Hausmann leicht und einfach zu messen. Sie läuft sicher parallel mit einer beginnenden eisendefizitären Erythropoese, angezeigt durch CHr <26-32 oder HYPO >10 %, oder ZPP, oder sTfR. Diese eisendefizitäre Erythropese ist aber nur ein Teilaspekt dieses Stadiums.     Stadium 3: Eisenmangelanämie, das Stadium, in dem es auch für die Erythropoese gegenüber der Norm nicht mehr reicht. Parallel wirken auch in anderen Geweben schwere Mangelzustände, die man diagnostisch nicht so leicht verfolgen kann.    Patienten mit chronischer Erkrankungen und/oder Therapie mit r-HuEPO:     Der Ausnahmepatient, bei dem der Eisenstoffwechsel durch die Grundkrankheit wesentlich beeinträchtigt wird. Entzündungsreaktionen beeinflussen die Hepcidinsynthese und damit die wesentlichen Eisentransportwege. Die durch r-HuEPO-Therapie angetriebene Erythropoese  kann nicht schnell genug mit Eisen aus den vorhandenen Eisenspeichern versorgt werden (=funktioneller Eisenmangel). Bei diesen Patienten sind diagnostischen Parameter wie Serum-Ferritin und Transferrin-Fe-Sättigung wenig sensitiv und spezifisch. Chr und HYPO sind besser geeignet als das flasch erhöhte Ferritin. Bei diesen Patienten macht eine Stadieneinteilung eigentlich wenig Sinn, weil keine Aussage über mögliche Eisenspeicher getroffen werden kann. Bei allen zur Verfügung stehenen „High-Tec-Parametern“ wird im Einzelfall doch immer die Frage bestehen bleiben, ob der vorliegende Patient einen Eisenmangel hat oder nicht. Bei Patienten mit renaler Anämie mit Ferritinwerten von 500-800 ng/ml wird ein funktioneller Test mit einer begrenzten Eisentherapie als die endgültige Bestätigung für eine vorhandene Eisenmangelanämie angesehen (z.B. 40 mg Fe-Sucrose bei jeder Dialyse über 8 Wochen) mit Testkriterium 1 g/dl Hb-Anstieg in dieser Zeit (12).  In der Praxis ist außerdem häufig nur die diagnostische Unterscheidung zwischen Eisenmangel mit und ohne Anämie wichtig. Für Screeningstudien werden dabei „Cut-off-values“ wichtig, die mehr oder weniger weltweit akzeptiert sind (Tabelle 1 Gruppe     Hämoglobin  (g/dL)   Ferritin (µg/L)  sTfR  (mg/L)  TfR/ log(Ferritin)  Zn-PP µmol/mol Häm)   Prä-Menopausal  12,0 (13)                <12-15 (13)             >2.7 (15)            >1.5 (16)       >40 (17)   Schwangere  10,5 (2nd Trim) (14)                         11,0 (1st, 3rd Trim) (14)  <12-15 (13)           > 4.4                   > 2.2            >20 (18)   Männer und postmeno-pausale Frauen  13,0 (13) <12-15 (13)               >1.8 (15)            >1.5 (15)      >40 (17)    Tabelle 1:     “Cut-off”-Werte von verschiedenen Eisenparametern für Eisen-mangelanämie  sTfR, löslicher Transferrinrezeptor, Zn-PP, Zink-Protoporphyrin.   Strittig ist vor allem der obere Ferritinwert, der die Normperson von einem Probanden mit Speichereisenmangel unterscheidet. Wir halten nach Heinrich und Hausmann dafür einen Wert von < 35 ng/ml für den Übergang zu Eisenmangel, weil hier bereits die intestinale Eisenabsorption in vielen Fällen bereits hochreguliert  wird, was eine aktive Reaktion des Organismus auf einen „gespürten“  Spurenelementmangel aufzeigt. Bei einzelnen Probanden ist dies auch bei Ferritinwerten > 50 µg/l noch der Fall.  Literatur Einteilung 1. Hausmann K, Kuse R, Meinecke KH, Bartels H, Heinrich HC. Diagnostic criteria of prelatent, latent and manifest iron deficiency. Klin Wochenschr. 1971;49(21):1164-74. 2. Cavill I, Macdougall IC. Functional iron deficiency. Blood, 1993; 82: 1377 3. Macdougall IC, Hutton RD, Cavill I, Coles GA, Williams JD. Treating renal anaemia with recombinant human erythropoietin: practical guidelines and a clinical algorithm. Br Med J 1990;300:655-9 4. Wish JB. Assessing Iron Status: Beyond Serum Ferritin and Transferrin Saturation. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: S4–S8,. 5. Brugnara C, Chambers LA, Malynn E, Goldberg MA, Kruskall MS.Red blood cell regeneration induced by subcutaneous recombinant erythropoietin: iron-deficient erythropoiesis in iron-replete subjects. Blood 1993; 15;81(4):956-64 6. Goodnough LT. Erythropoietin and iron-restricted erythropoiesis  Exp Hematol. 2007 35(4 Suppl 1):167-72 7. Beguin Y, Grek V, Weber G, Sautois B, Paquot N, Pereira M, Scheen A, Lefebvre P, Fillet G. .Acute functional iron deficiency in obese subjects during a very-low-energy all-protein diet13 Am J Clin Nutr l997;66: 75-9. 8. Swinkels DS,  Wetzels JFM Hepcidin: a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease Department Nephrol Dial Transplant  2008; 23(8):2450-3.  9. Hastka J, Lasserre JJ, Schwarzbeck A, Hehlmann R. Central role of zinc protoporphyrin in staging iron deficiency. Clin Chem 1994;40:768–73 10. Hastka J, Heimpel H, Metzgeroth G. Leitlinien Eisenmangel und Eisenmangelanämie (Oktober 2007) . www.dgho.de 11. Suominen P, Punnonen K, Rajamäki A, Irjala K. Serum Transferrin Receptor and Transferrin Receptor-Ferritin Index Identify Healthy Subjects With Subclinical Iron Deficits Blood 1998;  92: 2934-2939 12. Lin JL ,Chang MY,  Tan DT,  Leu ML. Short-Term Small-Dose Intravenous Iron Trial to Detect Functional Iron Deficiency in Dialysis Patients. Am J Nephrol 2001;21:91–97 13. WHO/NHD/01.3. Iron deficiency anemia assessment, prevention, and control. World Health Organization, 2001. 14. Van der Broek N, Letsky E, White S, Shenkin A. Iron-deficient status in pregnant women: which measurements are valid? Br J Haematol 1998; 103: 817-824 15. Punnonen K., Irjala, K., Rajamaki,  A. (1997) Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood 89:1052–1057 16. Cook JD, Flowers CH, Skikne BS. The quantitative assessment of body iron. Blood 2003;101:3359-64 17. Garrett S, Worwood M. Zinc protoporphyrin and iron deficient erythropoiesis. Acta Haematol 1994; 91:21–25. 18. Van der Broek N, Letsky E, White S, Shenkin A. Iron-deficient status in pregnant women: which measurements are valid? Br J Haematol 1998; 103: 817-824
Obwohl entsprechende diagnostische Kriterien seit  Jahrzehnten bekannt  sind, gibt es bis heute keine weltweit akzeptierte Einteilung für Eisenmangel. Im Folgenden werden die gängigsten Konzepte vorgestellt.    Prälatenter, latenter und manifester Eisenmangel       Eine schlüssige und praxisbewährte rein diagnostische Einteilung stammt von Hausmann und Heinrich aus den 70-ziger Jahren (1). Dabei wurden die klassischen Blutparameter (Serum Ferritin, Hämoglobin, Serum Eisen, Transferrin) mit aufwendigeren Techniken wie histochemische Beurteilung von Eisen in Knochenmarksausstrichen, der 59Fe-Absorption, erschöpfende Phlebotomien an 425 Patienten verglichen. Die Hochregulation der intestinalen Eisenabsorption beginnt bereits bei der Entleerung der Eisenspeicher, was zuverlässig am Absinken des Serum-Ferritins bei normalem Hämoglobin erkannt werden kann. Dieses Stadium wird als prälatenter Eisenmangel bezeichnet (Abb. 1)
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