Typ1     HFE-Protein mutiert. Häufigste Form in  Nordeuropa, USA, Australien (1 : 200-300); autosomal rezessiv; parenchymale Eisenspeicherung: variabler, häufig milder Phänotyp (Leber, Gelenke, endokrine Organe); spricht gut auf Aderlass an. Typ 2A  HJV-Protein mutiert Typ 2B  HAMP-Gen betroffen. Beides seltene Formen, Juvenile Hämochromatose, autosomal rezessiv; früh einsetzende Eisenüberladung: häufig schwere Organschäden (Leber, endokrine Organe); spricht gut auf Aderlass an. Typ 3  TfR2-Protein betroffen. Sehr ähnlich Typ1. Häufiger in Südeuropa, autosomal rezessiv; parenchymale Eisenspeicherung: variabler, häufig milder Phänotyp (Leber, Gelenke, endokrine Organe); spricht gut auf Aderlass an. Typ 4 (A und B) Ferroportin-Gen betroffen. Selten. Autosomal dominant; retikuloendotheliale Eisenspeicherung: meist geringe Organbeteiligung, spricht teilweise schlecht auf Aderlass an. Abb. 1: Regulation der Hepcidinsynthese (HAMP-Gen) in der Leber. Mutationen im HFE-, TfR2- und HJV-Gen (Typ 1-3 Hämochromatose) beeinträchtigen dabei direkt die Biosynthese von Hepcidin in der Leber. Abb. 2: Signaltransduktion der Hepcidinsynthese in der Leber. Das HFE-Protein, Transferrin-Rezeptor 2 und Hämojulelin (HJV) sind daran beteiligt. Auch andere Stimuli wie Entzündung führen zu einer Hepcinsynthese. Abb. 3: Model der Hepcidinsynthese in Hepatozyten. Hepatozyten haben den Transferrinrezeptor 1 (TfR1) und 2 (TfR2) exprimiert, die sich an der Obefläche befinden. TfR1 hat eine wesentlich höhere Affinität zu Transferrin als TfR2 und beide können das HFE-Protein binden. Bei Eisenmangel bindet kein Transferrin an TfR1 und das HFE-Protein wird an TfR2 abgegeben. In dieser Situation wird physiologisch kein Hecidin gebildet und die intestinale Eisenabsorption bleibt hochreguliert. Bei hohem Serum-Eisen  bindet Transferrin vorallem an TfR1 und es wird im Hepatocyten Hepcidin gebildet. Dieses Modell erklärt die Beteiligung von HFE und TfR2 an Formen der Hämochromatose (Typ1 bzw. Typ 3), die auf einer Störung der Hepcidinsynthese beruhen. Model nach Montalbetti et al. 2013. Juvenile Hämochromatose (Typ 2A und B) Die juvenile Hämochromatose ist eine seltene Form einer Eisenüberladung, die sich durch einen frühzeitigen  Beginn (vor dem 30. Lebensjahr), durch ausgeprägte klinische Symptome (hypogonadotropher  Hypogonadismus, Kardiomyopathie, Leberzirrhose), sowie eines  allgemein schweren Verlaufes unterscheidet. Todesfälle durch Herzversagen sind häufig (27). Die meisten Fälle (Typ 2A) mit juveniler Hämochromatose  sind genetisch verbunden mit dem Lokus 1q21 (28) . Das Gen wurde inzwischen kloniert (LOC148738) (29).  Es kodiert für ein Protein, Hämojuvelin, dessen Funktion bisher nicht bekannt ist. Überraschenderweise gibt es  einige Patienten (ca. 10 %) mit den gleichen klinischen Symptomen, die keine Mutationen in diesem Genlokus  haben, sondern im HAMP-Gen (19q13.1; Typ 2B), das für Hepcidin kodiert (30). Damit liegt nahe, dass  Hämojuvelin direkt etwas mit Hepcidin, z.B. mit der Modulation der Hepcidin Expression  zu tun haben muss.   Das einheitliche Erscheinungsbild der Erkrankung mag auf einer altersabhängigen Empfindlichkeit der Organe für stark erhöhtes Eisen, z.B. in Form von NTBI beruhen oder auf einer besonderen Verteilung von  überschüssigem Eisen in speziellen Zellen (31). Grundsätzlich sprechen diese Patienten gut auf  Aderlasstherapie an (8). Langzeitstudien gibt es bei den wenigen bekannten Patienten nicht.  Die  Herztransplantation könnte in sonst aussichtslosen Fällen eine Therapieoption darstellen (27). Transferrin-Rezeptor2- assoziierte Hämochromatose (Typ 3) Bisher sind nur wenige Fälle beschrieben, in denen Mutationen im TfR2 die Ursache für eine hereditäre  Hämochromatose darstellen (32). TfR2 hat eine unklare Funktion im Eisenstoffwechsel, es kann genau wie  TfR1 Diferric-Transferrin binden und internalisieren. Dies scheint aber nicht die physiologische Funktion zu  sein, denn Mutionen im TfR2 führen zur Eisenüberladung und nicht zur Eisendepletion der Leber.  Zwei  alternative ( und ) Splice-Formen von TfR2 sind isoliert worden, das -Transkript wird hauptsächlich in der  Leber exprimiert. Auch bei dieser Form der Hämochromatose sind ganz geringe oder fehlende Hepcidin-  Konzentrationen im Urin zu messen (33).   Die Klinik der Typ3-Hämochromatose ist ähnlich dem HFE-assoziierten Verlauf mit erhöhten Ferritinwerten, in  Einzelfällen auch Leberzirrhose, Arthropathie.  Diese Form spricht ebenfalls gut auf eine Aderlasstherapie an.    Ferroportin- assoziierte Hämochromatose (Typ 4) Die Ferroportin-Krankheit (Hämochromatose Typ 4) ist  eine neu entdeckte Form der erblichen  Eisenspeicherkrankheit, die charakterisiert ist durch Eisenspeicherung in Makrophagen inkl. Kupfferzellen in  der Leber (34).  Ursache ist eine Mutation im Ferroportin-Gen (am häufigsten V162del) (34, 35). Die Patienten  haben Hämosiderinablagerungen in  allen Geweben (mesenteriale Lymphknoten, Leber, Magen- und  Dünndarmmukosa). Ferritin ist frühzeitig erhöht (> 1000 µg/l). Anzeichen von Organschäden gibt es auch im  hohen Alter nicht. Es finden sich erhöhte Konzentrationen von Pro-Hepcidin im Blut, die auch mit Hepcidin im  Urin korrelieren. Hepcidin ist in diesen Fällen offenbar wirkungslos in der Hemmung der  Nahrungseisenabsorption bei gefüllten Eisenspeichern (36). Neonatale Hämochromatose Die neonatale Hämochromatose (NC)  ist die häufigste Ursache für ein neonatales Leberversagen. Die  Häufigkeit wird mit 10-20 Fällen pro 100.000 Lebendgeburten/Jahr angegeben. Es besteht immer eine starke  Hyperferritinämie, fast alle Kinder weisen eine lebensbedrohliche schwere Lebersiderose auf. Trotzdem liegt  wohl keine genetisch bedingte Eisenüberladung vor.  Nach Whitington et al. besteht eine Alloimmunität gegen  ein fetales Antigen (37). Es erkranken nur immer nur Neugeborene von bestimmten Müttern, nicht aber von  bestimmten Vätern. Bei weiteren Schwangerschaften besteht ein hohes Risiko (80 %) für weitere Fälle.  Allerdings steht mit der hochdosierten Immunglobulin-Therapie  (1 g/kg wöchentlich ab der 18  Schwangerschaftswoche) offenbar eine wirksame Therapie zur Verfügung (37) Fälle mit NC werden in erster  Option mit einem antioxidativen Cocktail und Deferoxamin behandelt. Schlägt diese Therapie nicht an, kann  nur noch eine Lebertransplantation helfen (38). Afrikanische Eisenüberladung Die Afrikanische Eisenüberladung (African iron overload, AIO) wird in Ländern südlich  der Sahara beoachtet  (2, 39). Sie ist charakterisiert durch die überschüssige Speicherung von Eisen vorwiegend in  reticuloendothelialen Zellen der Leber, Milz, Knochenmark aber auch in Hepatozyten. Die Histologie ist klar  unterschiedlich zu der HFE-assoziierten Hämochromatose.  Früher wurde AIO unter dem Begriff Bantu-  Siderose allein auf das Trinken großer Mengen traditionell gebrauten Bieres zurückgeführt, das einen hohen  Milchsäuregehalt hat, was offenbar Eisen aus den Eisengefäßen herauslösen kann (40). Die  Eisenkonzentration lag bei zu 100 mg/Liter bei einem geringen Alkoholanteil (1-3 %) und es wurden  üblicherweise mehrere  Liter/Tag getrunken. Neuere Arbeiten legen jedoch eine genetische Ursache nahe, die  zusammen mit der eisenreichen Nahrung zu AOI führt. Ein Defekt im Ferroportin könnte eine mögliche  Ursache sein.  In einigen Gegenden sind bis zu 10 % der Bevölkerung betroffen (40).   Porphyria Cutanea Tarda Porphyria cutanea tarda (PCT) ist die häufigste Form der Porphyrie (Prävalenz: 1 auf 5000-25000). PCT  entsteht, wenn die Uroporphyrinogen Decarboxylase, ein Leberenzym, das zur Hämsynthese notwendig ist,  inaktiv ist (41). PCT umfasst eine familiäre Form mit Mutationen im UROD-Gen sowie eine erworbene Form die  Individuen mit einer nicht näher charakterisierten genetischen Prädisposition umfasst. (sporadische PCT), die  nach Exposition mit Hepatotoxinen aktiv werden kann. Das Ergebnis ist in jedem Fall eine Akkumulation von  Porphyrinen in der Haut, die zu einer Photosensitivität und damit zu einer Schädigung der Haut führt. Es gibt  bekannte erworbene Faktoren wie Alkoholkonsum, Hepatitis C-Infektion, Östrogentherapie, die eine PCT  auslösen oder verschlimmern können. Zu diesen Faktoren gehört offenbar auch Eisenüberladung (41). In einer Studie an 108 Patienten mit PCT waren 19 % homozygot für die C282Y-Mutation (42). Jede neu entdeckte  Patient mit PCT sollte deshalb auf HFE-assozierte Hämochromatose untersucht werden. Nach eigenen  Erfahrungen sind Patienten mit PCT im positiven Sinne sehr empfindlich auf eine Eisenentzugstherapie. Hier  sollte die Erhaltungstherapie sehr strikt durchgeführt werden (Ferritin stets < 30 µg/l).    Atransferrinämie Die hereditäre Atransferrinämie ist eine extrem seltene Krankheit (weltweit weniger als 10 Fälle bekannt), die  offenbar durch verschiedene Mutationen im Transferrin-Gen (3q21) hervorgerufen wird (43).  Sie ist  charakterisiert durch  eine mikrozytäre Anämie im frühen Kindesalter und der gleichzeitigen Entwicklung einer  Eisenüberladung. Heilmeyer hat 1961 den ersten Fall beschrieben, ein 7-Jahre altes Mädchen mit schwerer  hypochromer Anämie, das an  Herzversagen verstarb (44). Die Autopsie erbrachte eine schwere Siderose in  Herz und Leber. Nur Spuren von Transferrin im Plasma waren mit immunologischen Methoden nachweisbar,  beide Elternteile wiesen die Hälfte der normalen Transferrinkonzentration auf. Eine Behandlungsmöglichkeit ist durch regelmäßige Plasmainfusionen gegeben. Als Tiermodel ist eine Hypotransferrinämie-Maus (trf[hpx]) mit  schwerer Anämie, hochregulierter Eisenabsorption und Lebersiderose bekannt (45). Acaerulosplasminämie Caeruloplasmin (Cp) ist eine Multi-Kupfer-Ferroxidase, die den größten Anteil vom Serum-Kupfer bindet (46).  Die eigentlich wichtigen Funktionen liegen aber nicht im Kupfer- sondern im Eisenstoffwechsel. CP hat eine  Funktion in der Freisetzung von Eisen aus Zellen und bei der Inkorporation von absorbiertem Eisen in Apo-  Transferrin (47). Die Acaeruloplasminämie ist eine  seltene autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die durch  Mutationen im CP-Gen bedingt ist. Der Mangel von CP führt zur Eisenakkumulation in Neuronen und  Astrozyten im Gehirn, in der Retina, in parenchymalen und retikuloendothelialen Zellen der Leber, Milz und  Pankreas. Meist im Erwachsenenalter erkranken die Patienten an Diabetes, Ataxie und Demenz und retinaler  Degeneration. Eine Aderlasstherapie ist nicht sinnvoll und verschlimmert die ebenfalls bestehende Anämie.  Eine Therapie mit Deferoxamin ist beschrieben (48). Dadurch wird offenbar erhöhtes Lebereisen entfernt, nicht  aber erhöhte Eisenspeicher im Gehirn. Auch scheint die Anämie durch die Desferaltherapie verstärkt zu  werden. Literatur 27. Kaltwasser JP, Gottschalk R, Seidl CH: Severe juvenile haemochromatosis (JH) missing HFE gene variants: implications for a second gene locus leading  to iron overload. Brit J Haematol 1998; 102:1111-1122 28. Roetto A, Totaro A, Cazzola M, Cicilano M, Bosio S, D'Ascola G, Carella M, Zelante L, Kelly AL, Cox TM, Gasparini P, Camaschella C. Juvenile hemochromatosis locus maps to chromosome 1q. Am J Hum Genet. 1999; 64:1388-1393 29. 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Hämochromatose Typ 2 - 4

Nach der Entdeckung des C282Y-Mutation im HFE-Gen

als Ursache der Typ1 Hämochromatose wurden weitere

genetische Formen der Hämochromatose aufgeklärt, die

alle etwas mit der Synthese oder der Funktion von

Hepcidin zu tun haben (Tabelle 1, Abb. 1-3)

                                                                                                                                     

Eisenüberladung

Aderlasstherapie. Methode aus dem Mittelalter!? Für Eisenspeicherkrankheit aber hochmodern
Symptome Diagnostik Therapie Typ 1 unklar erhöhes Ferritin weiter zurück