Durch eine Fehlregulation in der Achse Hepcidin-Ferroportin lassen sich alle bekannten Formen der erblichen Eisenspeicherkrankheit auf einfache Weise erklären. Bei verschiedenen Hämochromatoseformen  liegt ein Hepcidinmangel vor, sodass HFE, TfR2 und Hämojuvelin in der Leber direkt etwas mit der Hepcidinsynthese zu tun haben müssen. Besonders Patienten mit HJV-Mutationen weisen extrem niedrige Hepcidinspiegel auf, sodass HJV vermutlich der wichtigste Hepcidinmodulator ist.   Regulation der Hepcidinaktivierung                                                                                Hämojuvelin verursacht eine seltene, aber sehr schwere  Form der erblichen Eisenspeicherkrankheit und ist offenbar der wichtigste Aktivator der basalen Hepcidinaktivierung (67).  HJV gibt es in einer membran- assozierten Form (m-HJV) und einer löslichen Isoform (s-HJV). m-HJV ist ein Ko-Rezeptor für bone- morphogenetic Proteine (BMPs), Zytokine, die die Hepcidin-Expression in vitro und in-vivo in Mäusen stimulieren (68). m-HJV verstärkt das Signal, dass durch Bindung von BMP an den zugehörigen Rezeptor generiert wird. Wahrscheinlich ist BMP6 der endogene Regulator der Hepcidin-Expression  und wird möglicherweise zukünftig eine wichtige diagnostische Rolle spielen (69).   Das lösliche HJV ist eine inhibitorische Komponente des Hepcidinweges. s-HJV wird bei Eisenmangel oder bei Hypoxie wahrscheinlich von Muskelzellen freigesetzt. Eine weitere neue Entdeckung ist TMPRSS6, das für eine TypII-Plasmamembran Serin-Protease, Matriptase-2,  kodiert.  Matriptase-2 ist hoch konserviert im Mensch, Maus und Ratte und hoch exprimiert in der Leber.  Ein Mausmodell mit Eisenmangelanämie und Körperhaarausfall wurde von Ernest Beutler auf dem ASH Meeting Ende 2007 vorgestellt, das eine Mutation im TMPRSS6 aufweist (70). Diese Mask-Mäuse können die intestinale Eisenabsorption nicht hochregulieren und haben inadäquat hohe Hepcidinwerte, die die Eisenabsorption blockieren und Ursache der Anämie sind. Momentan wird TMPRSS6 als Eisensensor bei Eisenmangel angesehen, der das Signal der basalen Hepcidinaktivierung über BMP/BMP-R und SMAD abschaltet. Ein mögliches Modell ist in Abb. 5 dargestellt.   Unklar ist weiterhin, über welche Mechanismen HFE und TfR2 auf die Hepcidinaktivierung einwirken. Die Funktion der Matriptase-2 ist beim Menschen konserviert. Erste Studien berichten über einige Familien und wenige sporadische Fälle mit eisenrefraktärer Eisenmangelanämie infolge TMPRSS6-Mutationen (71, 72). Auf solche (seltenen) Fälle ist in der Abklärung von unklarer Eisenmangelanämie zukünftig zu achten.             Abb. 5          Hypothetischer Mechanismus der Funktion von TMPRSS6 in der Hepcidinaktivierung über HJV,  BMP und BMPR. Im Eisenmangel (Schere offen) wird die Hepcidinaktivierung abgeschaltet und es kann  vermehrt Nahrungseisen absobiert werden. Bei mutiertem TMPRSS6 (MASK-Maus) bleibt die Hepcinaktivieung  bestehen und es kommt zu einer Eisenmangelanämie durch ständige Hepcidinaktivierung. Bei  Infekt/Endzündung wird über IL6 der IL6R aktiviert. Über den Signalkaskadeweg STAT3 („signal transducer and  activator of transcription 3”, Akute-Phase-Response-Factor) wird ein regulatorisches Element im  Hepcidinpromotor aktiviert (P.Nielsen Kap. 32 in Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie,  Elsevier 2013).             Hepcidin bei Eisenmangel und Eisenüberladung   Die Grundzüge der Hepcidinaktivierung gelten heute als bekannt. Hepcidinmangel ist Ursache der erblichen Eisenspeicherkrankheiten  Typ1-3 und ist bei sekundärer Eisenüberladung theoretisch hochreguliert, sodass kein Eisen mehr aus dem Darm aufgenommen wird (3). Bei Eisenmangel ist Hepcidin niedrig. Bei Infekt/Entzündung ist bei Patienten mit Anämie ist die  Hepcidinkonzentration  im Serum meist hoch, was aber nicht auf einzelnen Patienten zutrifft, bei denen offenbar noch andere Effekte wirken, die Hepcidinsynthese oder – abbau beeinflussen (62). Insgesamt gibt es zum Thema Hepcidin inzwischen unzählige Studien bei einzelnen Krankheitsbildern. Ein großes Problem war bisher die zuverlässige Bestimmung von Hepcidin im Serum und im Urin. Die ist zum einen methodisch bedingt – es gibt keine guten Antikörper gegen das kleine Peptid-, zum andern scheinen auch Tagesschwankungen und eine Tag-zu-Tag-Variation eine Rolle zu spielen. Auch fehlen standardisierte Bedingungen der Probengewinnung und Verarbeitung. Es bleibt daher abzuwarten, inwieweit Hepcidin den Weg in die Alltagsroutine der Diagnostik bei Eisenmangel und Eisenüberladung finden wird.       Literatur Eisenstoffwechsel 1. WHO/NHD/01.3. Iron deficiency anemia assessment, prevention, and control. 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Eisenstoffwechsel

Hepcidin                                                                                                                                   Hepcidin wurde zuerst als antimikrobiell wirksames Peptid im menschlichen Urin isoliert und leap1 (Leber antimikrobielles Peptid) genannt (21). Bei einer knock-out Maus wurde dann eher zufällig die Entwicklung einer hämochromatosetypischen Eisenüberladung festgestellt und so ein Zusammenhang zwischen dem Hamp-Gen (Hepcidin) und dem Eisenstoffwechsel entdeckt (22,23). Inzwischen ist klar, dass Hepcidin den zentralen Regulator der intestinalen Eisenabsorption darstellt (61, 62). Hepcidin bindet an IREG1 und bewirkt eine Internalisierung dieses Eisenexporters, sodass der basolaterale Eisentransport gedrosselt wird (63, 64). Die Synthese von Hepcidin in der Leber ist abhängig von der Leber- und Plasmaeisenkonzentration, wird herunterreguliert bei Eisenmangel und ist erhöht bei Eisenüberladung. Aber auch andere Faktoren sind wichtig, die nicht unmittelbar etwas mit dem Eisenstoffwechsel zu tun haben wie Sauerstoffmangel oder erhöhter Spiegel von Interleukin 6. Dies erklärt damit auch die Hemmung der Eisenabsorption bei Hypoxie, Infektionen, Entzündungen und Tumorerkrankungen. Hepcidin kann bisher nur mit  relativ aufwendigen  Methoden im Serum und Urin von Patienten bestimmt werden, wird aber   wohl zukünftig an Bedeutung als neuer diagnostischer Parameter für eine Hemmung  der intestinalen Eisenabsorption gewinnen (65, 66).
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