Eisenspeicherung                                                                                                                               Die intrazelluläre Eisenspeicherung wird durch Ferritin und sein Abbauprodukt, Hämosiderin bewerkstelligt. Apo-Ferritin ist ein sphärisches Protein mit einem äußeren Durchmesser von 12 bis 13 nm und einer inneren Höhle von 7 bis 8 nm (54). Der eisenhaltige Kern von Ferritin ist ein polymeres Ferrihydrat-Phosphat, das bis zu 4500 Atome enthält (maximale Eisen- Sättigung: 34 %). Ferritin besteht aus 24 Untereinheiten, wobei es strukturell zwei verschiedene Typen gibt.  Die Isoferritine in verschiedenen Organen unterscheiden sich in der relativen Menge beider Untereinheiten. In Körpergeweben gibt es ein Mosaik von Heteropolymeren, vom reinen H- Typ bis zum reinen L-Typ. Es gibt Hinweise, dass H-reiche Ferritine (z.B. in Herz, roten Blutzellen, Lymphozyten, Monozyten) mehr für die Detoxifikation von Eisen zuständig sind, während L-reiche Ferritine die Funktion der Langzeit-Speicherung von Eisen wahrnehmen.   Es gibt zwei unterschiedliche Typen von Kanälen in der Apo-Ferritin-Hülle, vier mit hydrophoben Resten und acht mit sehr polaren Resten.  Durch diese Kanäle wird der Transport von Eisen hinein oder heraus aus dem Käfigmolekül,  Apoferritin, bewerkstelligt. Mit der H-Untereinheit, unabhängig von den beschriebenen Kanälen, ist eine Ferroxidase-Aktivität  assoziiert.  Plasma-Ferritin unterscheidet sich von Ferritin aus Gewebe (z.B. Leber) durch die Halbwertszeit im Plasma (Plasma-Ferritin ca. 30 h, Gewebe-Ferritin 3-30 min). Die Ursache liegt wahrscheinlich im Kohlenhydratanteil des Plasma-Ferritins. Der Ursprung des Plasma-Ferritins, das in gewissen Bereichen eine quantitative Aussage über das vorhandene Ganzkörperspeichereisen zulässt (erschöpfte Eisenspeicher: < 12 µg/l, Eisenüberladung > 300 µg/l), ist nicht geklärt. Es werden die Meinungen vertreten, dass Serum-Ferritin aus dem RES-System stammt, oder aber auch aus parenchymalen Zellen.   Im Gegensatz zum kristallisierbaren und dadurch gut definierten Ferritin ist Hämosiderin eine wasserunlösliche, amorphe Ablagerung. Hämosiderin enthält ein polymeres Eisen(III)-Hydroxid mit unterschiedlicher Core-Größe. Elektronenmikroskopisch ist Hämosiderin ein elektronen-dichtes Teilchen mit einem Inter-Partikel-Abstand kleiner als 5 nm oder ein elektronen-dichter Klumpen, in dem einzelne Partikel nicht zu erkennen sind (55). Im Gegensatz zu Ferritin kommt Hämosiderin ausschließlich in Siderosomen vor.   Intrazelluläre Eisenhomöostase                                                                                                    Die wichtigsten Prozesse zur Modulation der Eisenhomöostase in Säugetieren sind die intestinale Eisenabsorption, der Transport von Eisen zwischen den Organen durch Transferrin, die zelluläre Aufnahme durch Transferrinrezeptoren, die ausgeprägte Utilisation von Eisen durch die  Erythropoese und seine Speicherung als Ferritin und Hämosiderin. Die verschiedenen eisenbindenden Proteine bewirken durch ihre jeweilige Expression mechanistisch die physiologische Regulation des Eisenstoffwechsels und zeigen durch pathologische Veränderungen in ihrem Wechselspiel auch Störungen  des Eisenstoffwechsels an.  Abb 3: Haarnadelstrukturen von „iron-responsive elements“ (IREs) auf der mRNA von regulierbaren Proteinen im Eisenstoffwechsel.   Regulation durch IREs und IRPs                                                                                                      Die Eisenhomöostase auf zellulärem Niveau wird durch eine dem Bedarf angepasste Expression von Transferrin Rezeptor und von Ferritin bewerkstelligt, die für eine adäquate Aufnahme von Eisen in die Zelle und seine  Speicherung sorgen (aktueller Review 56). Die Regulation der Expression dieser beiden Proteine geschieht posttranskriptional, wobei dafür zwei zytoplasmatische Proteine, IRP1 und IRP2 (IRP= iron regulatory protein), zuständig sind, die an Haarnadel-Strukturen (IREs = iron responsive elements) in der 5' oder 3'- untranslatierten Region der betreffenden mRNAs binden (Abb. 3). Inzwischen wurden eine Reihe Proteine mit unterschiedlichen Funktionen gefunden, die über das IRE/IRP- Netzwerk reguliert werden können: H-Ferritin und L-Ferritin (Eisenspeicherung), eALAS (erythropetische Hämsynthese), Ferroportin (Eisenexport), HIF2alpha (Erythropoese), mAconitase (Citratzyklus); TfR1 und DMT1 (Eisenaufnahme), CDC14A (Zellzyklus) (56).  IRP1 und IRP2 sind homologe Proteine mit 889 bzw. 964 AS und gehören zur Klasse der Eisen-Schwefel- Isomerasen. Menschliches IRP1 ähnelt zu 58 % der mitochondrialen Akonitase aus Schweineherz und ist identisch mit der lange bekannten cytoplasmatischen Akonitase, deren Funktion damit jetzt erklärt werden kann.  Durch den Vergleich mit der Kristall-Struktur dieses genau charakterisierten Proteins geht man von drei kompakten Domänen aus, die mit einer vierten Domäne durch ein flexibles Gelenk verbunden  sind. Bei Eisenmangel wird die Initiation der Translation von Ferritin gehemmt (Abb. 4). Die Wirkung auf die TfR- Biosynthese ist genau umgekehrt.  Indem IRP an das IRE in der nicht-translatierten Region am 3’-Ende (3´-UTR) der mRNA bindet, wird  der Nuklease-vermittelte Abbau von TfR-mRNA gehemmt und  die Stabilität der TfR-mRNA damit erhöht, sodass mehr Transferrin-Rezeptor gebildet wird. . Bei Eisenüberschuss funktioniert dieser Regelkreis so, dass die Synthese von Ferritin hochgefahren, die von Transferrinrezeptor herunterreguliert wird. Das menschliche IRP1, das bereits isoliert und kloniert wurde, hat eine hohe Affinität  zu der mRNA-Bindungsstelle (Kd=10-30 pM). Die Akonitasefunktion von IRP1 ist mit einem intakten [4Fe-4S]-Zentrum aktiv und wird inaktiviert, wenn eines der Eisenatome verloren geht. Umgekehrt verhält es sich mit der mRNA-Bindungsfähigkeit. Unter Eisenmangelbedingungen ist die Affinität zur Bindungsstelle sehr hoch. Ein weiterer Befund ist die Beteiligung von Stickstoffmonoxid (NO) an der zellulären Eisenhomöostase (57). NO kann Eisen aus Eisen-Schwefel-Proteinen freisetzen und damit die IRPs in die hoch-affine Form überführen. Dies könnte ein Mechanismus für die posttranskriptionelle Regulation der zellulären Eisenhomöostase, z.B. bei Entzündungen, darstellen. Des Weiteren wird eine direkte Verbindung zwischen Eisenmetabolismus und oxidativem Stress diskutiert (58). Diese Annahme basiert auf dem experimentellen Befund, dass H2O2 in-vivo (nicht in-vitro) auf IRP1 einwirkt, so dass die Akonitaseaktivität inaktiviert und die IRE-Bindungsfähigkeit aktiviert wird.  Weniger genau zu erfassen ist allerdings,  was oxidativer Stress auf molekularer Ebene genau darstellt und welche Bedeutung dabei substantiellen Konzentrationen von H2O2 zukommt.   Es wurden knock-out-IRP1- und -IRP2-Mäuse generiert (59). Sie sind lebens- und vermehrungsfähig und vordergründig phänotypisch wenig beeinträchtigt. Dies gilt aber bei genauer Betrachtung mehr für IRP1- als IRP2- Mangel-Mäuse. Letztere zeigen eine Akkumulation von Eisen im Gehirn und entwickeln eine progressive Neurodegeneration mit Tremor, Ataxie  und Bradykinesie. Sie entwickeln auch eine Eisenmangelanämie durch die mangelnde Expression von TfR auf sich entwickelnden Erythrozyten. IRP2-/- Zellen zeigen einen deutlich fehlregulierten Eisenmetabolismus, wenn Sie unter 3 – 6 % Sauerstoff gehalten werden, was der physiologischen Sauerstoffkonzentration in Geweben entspricht. Unter den laborüblichen Bedingungen von Zellkulturen mit 21 % Sauerstoff wird in IRP2 -/- Zellen IRP1 aktiviert und kann so die fehlende IRP2-Aktivität substituieren. Daraus wird geschlussfolgert, dass IRP2 und nicht IRP1 die Regulation des Eisenstoffwechsels in Säugetierzellen unter physiologischen Bedingungen dominiert (59). Die Arbeiten über IRP knock-out Mäuse legen auch nahe, dass eine Eisenfehlregulation die primäre Ursache für eine Neurodegeneration sein kann. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass Zink und Cadmium mit der IRE-Bindungsaktivität interferieren und zwar über IRP1, aber nicht über IRP2 und nicht über die Akonitaseaktivität von IRP1. Diese neuen Daten lassen einen Mechanismus für die biologische Toxizität von Cadmium und hohen Zinkkonzentrationen vermuten, die durch Wechselwirkung mit dem Eisenstoffwechsel zustande kommt.    Abb. 4: Posttranskriptionale Regulation der Transferrin-Rezeptor- und der Ferrritin-Synthese    Regulation der systemischen Eisenhomeostase                                                                      Eine systemische Regulation des Eisenstoffwechsels kontrolliert die Nahrungseisen- absorption im Darm und die Mobilisierung von Eisen aus den Eisenspeichern, um den Bedarf hauptsächlich für die Erythropese zu decken (60). Da es keine aktive Ausscheidung von Eisen gibt, muss die Aufnahme von Eisen fein reguliert sein. Bei ausreichend vorhandenem Körpereisen wird die Eisenabsorption herunterreguliert, ein Phänomen, das lange bekannt als „Mukosablock“ bezeichnet wurde. Die Absorption von Nahrungseisen ist vom Eisengehalt der Diät abhängig, ein Mechanismus der als „Diät-Regulator“ bezeichnet wurde.  Ferner muss es einen „Speicher-Regulator“ geben, der die Eisenkonzentration im Blut detektiert. Dieser Regulator programmiert Enterozyten in Darmkrypten, die später zu absorbierenden Zottenzellen differenzieren, die dann viel oder wenig Eisen über DMT1 aufnehmen können. Da hier Eisenspeicher in Leber, Muskulatur und Knochenmark mit Darmzellen zusammenarbeiten, muss es sich um eine lösliche Verbindung handeln, ein Hormon. Ein dritter Regulator, der „erythopoetische Regulator, hat bei Eisenmangel direkt Einfluss auf die Eisenabsorption und wirkt stärker als der Speicher-Regulator. Die zelluläre Retention von Eisen bei  Infektion/Entzündung oder Tumorerkrankungen mag ein weiterer Mechanismus sein, um den Wachstumsfaktor Eisen z.B. von invasiven Bakterien fernzuhalten. Dies könnte man als „Entzündungs- Regulator“ ansprechen. Ein neues Bild von der Regulation des Eisenstoffwechsels ergab sich durch die Entdeckung von Hepcidin, als Hormon und negativer Regulator des Eisenstoffwechsels (21-23, 61, 62). Zusammen Membran von Mitochondrien Cytochrome, die wesentliche Funktionen bei der oxidativen Phosphorylierung einnehmen. Zu den eisenhaltigen Oxidoreduktasen gehört z.B. die Ribonukleotidreduktase, das Schlüsselenzym der  DNA-Synthese. Die Cytochrom P450-Familie katalysiert hunderte von Reaktionen im Fremdstoffmetabolismus. Fettsäuredesaturasen, Lipoxygenasen, Peroxidasen, NO-Synthetasen, die Akonitase im Citratcyclus, die Guanylatcyclase (Signaltransduktion, second messenger) und die Aminophosporibosyltransferase (Purinsynthese) sind gleichfalls eisenhaltige Enzyme (5, 6). Der menschliche Körper eines Erwachsenen enthält 3-5 g Eisen hauptsächlich in Form von Hämoglobin, als  Häm- oder nicht-Häm-Eisen-Enzymen und als Depot-Eisen, gespeichert in Ferritin und Hämosiderin  (Tabelle 1). Der tägliche physiologische Eisenverlust in Form von abgeschilferten Epithelzellen der äußeren und inneren Körperoberflächen, sowie durch Schweiß und Urin beträgt insgesamt ca. 1-2 mg und ist nicht regulierbar.                                                            
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