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Die Bluttransfusion ist bei kritischem Blutverlust oder bei lebensbedrohlichem Mangel an Blutbestandteilen nach wie vor eine lebensrettende und unverzichtbare Methode der Medizin. Als allgemeiner Grenzwert für die gegebene Indikation für einen Bluttransfusion gilt in Deutschland seit vielen Jahrzehnten ein Hämoglobinwert von 10 g/dl, obwohl die von der EU-Kommision beauftragte SANGUIS-Studie (1994) diesen Wert als zu hoch einschätzt (1).

In dem hier diskutierten Zusammenhang wird eine chronische Transfusionstherapie bei Blutkrankheiten in dem Sinne einer Blutbildungsstörung (Anämien, hämatologische Neoplasien, Aplastische Anämien) eingesetzt. Das Verständnis der sekundären Eisenüberladung wurde wesentlich durch die Erfahrungen mit der Mittelmeeranämie (β-Thalassämie, Morbus Cooley) gewonnen. Deswegen soll im Folgenden die Situation bei der β-Thalassaemia major beschrieben werden. Die meisten Patienten mit β-Thalassaemia major werden zwischen dem 6. Lebensmonat und dem 2. Lebensjahr mit einer Anämie diagnostiziert, wenn die Umstellung von fetalem Hämoglobin F (α₂γ₂) auf adultes Hämoglobin A (α₂β₂) erfolgt ist. Nach Diagnosestellung wird mit der Transfusionsbehandlung begonnen. Entscheidend für die Behandlung der Thalassämie mit Transfusionen ist die Balance zwischen Eisenbelastung und einer wirksamen Suppression der ineffektiven Erythropoese. Hämolyse und ineffektive Erythropoese verursachen die Anämie, der jeweilige Anteil variiert bei den verschiedenen Formen der Thalassämie. Das Knochenmark von Patienten mit β-Thalassämie enthält etwa 5-6 mal so viel erythropoetische Vorläuferzellen wie das Knochenmark gesunder Personen und etwa 15 mal so viele apoptotische Zellen (2). Die beschleunigte Apoptose wird durch die Ablagerung freier alpha-Globinketten verursacht (3). Eine zu geringe Transfusionsfrequenz oder –menge führt zu einer Expansion der medullären und extramedullären Blutbildung. Die Folgen sind Knochendeformitäten mit typischen Veränderungen wie Bürstenschädel, prominenten Stirnhöckern und Kieferknochen, Prognathie, Ausdünnung der Kompakta und Hepatosplenomegalie (4-6). Regelmäßige Transfusionen verhindern dies und verbessern Wachstum und Entwicklung (7).

Zudem führt die ineffektive, gesteigerte Erythropoese zur vermehrten intestinalen Eisenaufnahme. Zurzeit gilt ein Transfusionsregime, welches einen Hämoglobinwert von 9-10 g/dl prätransfusionem anstrebt als ideal. Mit diesem Regime wachsen Kinder besser, Hepatosplenomegalie und Knochendeformitäten sind geringer ausgeprägt (8).

Abb. 1. Links: Bild eines 4-Jahre alten Mädchens mit unbehandelter ß-Thalassaemia major. Typischer Gesichtsschädel mit prominenter Maxilla und verbreiteter Nasenwurzel. Rechts: Gleiche Patientin im Alter von 29 Jahren (mit Ihren beiden Kindern). Transfusionstherapie ab dem 4.5 Lebensjahr. Chelattherapie mit ca. 7 Jahren, seither optimale Behandlung mit DFO.

Erreicht wird dies bei den meisten Patienten mit Thalassaemia major durch 15-20ml/kg Erythrozytenkonzentrat in 3-4-wöchentlichem Abstand (Tabelle 5.1). In der Vergangenheit wurden Hypertransfusions-Schemata praktiziert, bei denen schon bei einem Hb-Wert unter 12 g/dl eine erneute Transfusion durchgeführt wurde (9). Solche Schemata führten zu einer raschen Eisenüberladung, die oft nur schwierig durch Deferoxamin zu kontrollieren war.

Die Transfusionsgeschwindigkeit muss dem klinischen Zustand des Patienten angepasst werden. Bei neu diagnostizierten Patienten mit länger bestehender schwerer Anämie sollte eine vorsichtige und langsame Transfusion durchgeführt werden, um eine kardiale Belastung zu verhindern.

Das Hauptrisiko der lebenslangen Transfusionstherapie besteht in der Eisenüberladung. Darüber hinaus kann es zur Alloimmunisierung kommen und Antikörper-Suchtests sollten einmal pro Jahr angefordert werden. Einige Behandlungszentren empfehlen deshalb die Verwendung von Präparaten, die bezüglich aller Rhesus-Antigene identisch sind. Solange bei einem CMV-negativen Patienten mit Thalassämie die Option für eine Stammzelltransplantation gegeben ist, sollten CMV-negative Erythrozytenkonzentrate transfundiert werden, um das Risiko der CMV-Reaktivierung nach Transplantation zu minimieren. Viele Patienten mit Thalassämie entwickeln im Laufe der Zeit eine ausgeprägte Splenomegalie. Der damit verbundene Hypersplenismus führt zu einem gesteigerten Transfusionsbedarf. Die Menge an verabreichten Erythrozytenkonzentraten in ml bzw. g sollte dokumentiert werden, bei einem Verbrauch über 250 ml/kg x Jahr kann eine Splenektomie indiziert sein (10).

Nach vielen Jahren regelmäßiger Transfusionen gibt es bei einigen Patienten das Problem des venösen Zugangs. Gelegentlich wird dann die Implantation eines Port-a-Cath-Katheters notwendig. Die Hauptprobleme sind hier die Katheterinfektion und –obstruktion. Erstere lässt sich durch Vancomycin bzw. Teicoplanin behandeln, bei letzterer ist die Applikation von 5000-10000 E Urokinase in das Volumen des Porth-Systems wirksam. Wenn Ausbildung und Beruf geringe Fehlzeiten erforderlich machen, können die Transfusionen auch übernacht und am Wochenende verabreicht werden.

Vor der Ära der Transfusionstherapie betrug die Lebenserwartung von Kindern mit homozygoter ß-Thalassämie oft nur wenige Jahre. Es kam zu schweren Knochendeformitäten, massiven Hepatosplenomegalien und Tod durch Herzversagen. Mit regelmäßigen Transfusionen kann nicht nur die Anämie behandelt werden, sondern es läßt sich auch den orthopädischen Problemen vorbeugen. Allerdings kommt es ohne Chelatortherapie zu endokrinen Folgeschäden, Leberfibrose und –zirrhose und die meisten Patienten versterben in der zweiten Lebensdekade an einer Herzinsuffizienz infolge der kardialen Hämosiderose (11).

Bei Patienten mit sekundären Siderose infolge einer „Iron-loading anaemia“ oder einer reinen Transfusionssiderose kann man in der Regel keine einfache Aderlasstherapie durchführen. In Fällen mit einer leichten Anämie bestätigen Ausnahmen die Regel (12). Bei den typischen Patienten können aber ausschließlich nur eisenbindende Substanzen zur Eisenentzugstherapie herangezogen werden.

Ein Chelator (aus dem Griechischen χηλή, chelè, Kralle Schere) bindet als Ligand reversibel an ein Metallion. Im Falle von Eisen können biologische oder synthetische Chelatoren die Eigenschaften des Metallions besonders stark verändern, denn der leichte Wechsel der Oxidationsstufe, des Reduktionspotentials, der Koordinationszahl, des Elektronenspins, des Ligandentyps, -gleichgewichts und -dynamik zeichnet Eisen in biologischen Systemen in besonderem Maße aus.

Biologische eisenbindende Liganden, Siderophore, sind weit verbreitet und dienen z.B. Bakterien zur Bioverfügbarmachung des essentiellen Spurenelementes (13).

Eisenchelatoren in der Chemie und Industrie sind meist kleine Moleküle, die Eisen sehr fest binden. Allgemein gilt, dass Chelatoren mit Sauerstoffliganden Fe³⁺ stabilisieren, während Liganden mit N- oder S-Atomen vorzugsweise Fe²⁺ stabilisieren. Auf diese Weise greifen Liganden in den Redoxzyklus zwischen Fe²⁺ und Fe³⁺ ein (Abb. 5.3). Liganden, die sowohl Fe²⁺ als auch Fe³⁺ binden, können den Redoxzyklus stimulieren. Harte Liganden haben dagegen eine hohe Affinität für Fe³⁺ und verhindern dadurch eine Reduktion zu Fe²⁺ in biologischen Systemen. Die meisten Eisenchelatoren sind gerade wegen ihrer Metallbindungsfähigkeit hochgiftig und können klinisch nicht eingesetzt werden.

Eisenchelatoren können klassifiziert werden nach Ihrem Ursprung (synthetische oder biologische), nach der Interaktion mit Wasser (hydrophil oder lipophil) oder ihrer stoichiometrischen Bindung mit dem Eisenatom (zweizähnig bis sechszähnig).

Grundsätzliches Ziel der Verwendung von pharmazeutischen Eisenchelatoren bei Eisenüberladungserkrankungen ist es a) reaktives freies Eisen zu „neutralisieren“ und b) überschüssiges Speichereisen zu entfernen um insgesamt eiseninduzierte Zellschäden zu verhindern. Außerdem wird der antineoplastische Effekt von Eisenchelatoren z.B. beim Neuroblastom und bei Hirntumoren untersucht. (15, 16).

Abb. 3. Eisen-Redoxzyklus mit der Bildung von reaktivem Fe^2+, welches bei der Synthese von „reaktiven oxidativen Spezies“ beteiligt ist. Liganden (auch Eisenchelatoren) können den Redoxzyklus entweder stimulieren oder unterbrechen. (modifiziert nach 14)

Bisher haben nur wenige Chelatoren Einzug in die Therapie der Eisenüberladung beim Menschen gefunden. Das Anforderungsprofil an einen idealen Eisen-Chelator ergibt sich aus der klinischen Anforderung:

Dies ist allerdings leichter gesagt als getan, denn die Wirksamkeit von Eisenchelatoren ist insgesamt begrenzt, die therapeutische Breite der bekannten Eisenchelatoren ist nicht sehr hoch und die Wirksamkeit ist unterschiedlich für verschiedene Gewebe. Das Erreichen von sicheren Eisenkonzentrationen ist daher nur über Monate oder Jahre einer gut angepassten und vom Patienten auch zuverlässig durchgeführten Therapie möglich, wobei nicht gut definiert ist, was auf lange Sicht „sichere Eisenkonzentrationen“ eigentlich sind. Klar ist, dass es für die wichtigen Organe Blut, Leber, Herz unterschiedliche kritische bzw. „sichere” Eisenkonzentrationen gibt. Im Blut zirkulieren relativ gesehen nur geringe Eisenmassen (20-30 mg/Tag). Bei Eisenüberladung ist sehr schnell die Bindungskapazität von Transferrin überschritten und es kommt zur Bildung von nicht-Transferrin-gebundenem Eisen (NTBI) das in der Pathophysiologie der Eisenschädigung bei Eisenüberladung eine besondere Bedeutung zukommt. In der Leber befindet sich ein großer Anteil des überschüssig gespeicherten Eisens, bei Patienten mit ß-Thalassämie mehr als 80 %. Daher ist das Lebereisen ein Hauptangriffspunkt der Eisenchelatortherapie. Herzversagen ist häufig die lebensbegrenzende Komplikation bei Patienten mit ß-Thalassämie, wobei die Mengen an Speichereisen im Herzen auch in schweren Fällen nur ein Bruchteil des Lebereisens ausmacht. Offenbar gehören aber Zellen des Herzen zu den empfindlichsten Zellen überhaupt, was eine Schädigung durch Eisen angeht. Individuell besteht keine gute Korrelation zwischen Eisenspeicherung in der Leber und im Herzen. Um eine negative Eisenbilanz bei einem chronisch transfundierten Patienten zu erreichen müssen mehr als 0.4-0.5 mg Fe/kg täglich entfernt werden können.

Eisenchelatoren müssen mit zwei prinzipiellen Eisenkompartimenten wechselwirken: dem intrazellulären Eisenpool, z.B. von Hepatozyten, in dem ein Großteil des überschüssigen Speichereisens abgelagert ist und dem Eisenpool im Monozyten/Makrophagen-System, die mit dem Abbau von Erythrozyten beschäftigt sind. Hierbei zeigen sich große Unterschiede zwischen verschiedenen Eisenchelatoren und es resultieren unterschiedliche Ausscheidungswege für cheliertes Eisen über die Galle oder über die Nieren.

Von Siderophoren abgeleitet sind Deferoxamin (DFO), Desferrithiocin (DFT) und Desferri-exochelin (D-Exo). DFO ist z.Zt. die erste Wahl bei der Behandlung von sekundären Hämosiderosen und wird ausführlich in Kapitel 6 behandelt.

DFT ist ein dreizähniger Ligand für Fe ³⁺aus dem Bakterium Streptomyces antibioticus DSM 1865. Es ist oral wirksam und kann im Tiermodell überschüssiges Eisen mobilisieren (18).

Es zeigt leider eine schwere Nephrotoxizität was auf den cytotoxischen Effekt von (DFT)₂:Fe zurückgeführt wird. Es wurde eine ganze Reihe von Derivaten synthetisiert, um besser verträglichere Varianten zu entwickeln. Im Tierversuch erfolgreich und wenig toxisch ist das Derivat 4-Hydroxy-desazadesferrithiocin (19). Versuche am Menschen wurden bisher nicht durchgeführt.

D-exo gehört zu einer Gruppe von sechszähnigen Siderophoren aus Mycobakterium tuberculosis, die sowohl lipophile als auch hydrophile Eigenschaften hat, was eine gute Zellpermeabiliät verspricht. In-vitro Versuche zeigen eine Eisenmobiliserungkapazität aus Ferritinproben.

Zu den synthetischen Eisenchelatoren gehören die Hydroxypyridinone mit Deferipron (DFP) als Hauptverbindung (s. Kap. 8), die 1,2,4-Triazole mit ICL670 als klinisch neu eingeführtes Medikament, die Tachypyrine, Aroylhyrazone und die Thiosemicarbazone (20, 21).

Grundsätzlich kann bei den Chelatormolekülen die Anzahl der in einem Molekül vorhandenen Sauerstoff- oder Stickstoffatome variieren, die an der Komplexbindung mit Eisen beteiligt sind. Es resultieren 2,3- oder 6-zähnige Eisenchelatoren (Abb. 5.4.)

Abb. 4 Verschiedene Koordination von Komplexen zwischen Liganden und Eisen bei Eisenchelatoren

Es gibt von der Struktur her prinzipielle Unterschieden zwischen 2- und 3-zähnigen Chelatoren. So können z.B. zweizähnige Chelatoren ausschließlich mit Sauerstoffatomen in der Bindung besetzt werden, was zu neutralen Chelatkomplexen mit Fe(III) und zu einer hohen Metallselektivität führt (21).

In den folgenden Kapiteln werden nur die inzwischen für die Therapie am Patienten zugelassenen Eisenchelatoren näher besprochen. Tabelle 2 gibt einen Überblick über die wichtigsten Eigenschaften der Eisenchelatoren DFO, DFP und DSX.

In Zellkulturversuchen wurde vergleichend die Wirksamkeit von verschiedenen Chelatoren in den für den Eisenstoffwechsel bei Eisenüberladung wichtigsten Zelltypen Makrophagen/Hepatozyten/Cardiomyozyten untersucht (22).

*pM = -log[Fe³⁺ ], wenn [Fe^3+] total ist 10^-6 M und [ligand] total = 10^-5 M bei pH 7.4

Der pM-Wert ist in Analogie zum pH-Wert ein Maß für die Eisenkonzentration, die nach Einsatz eines Chelators unter Standdardbedingungen noch frei vorliegt

Dabei wurde die Reaktion von intrazellulärem Eisen mit fluoreszierenden Substanzen, wie zum Beispiel Calcein verfolgt, die nach Eisenbindung ihre Eigenschaften verändern. Unter geeigneten Bedingungen konkurriert der zu untersuchende Chelator mit der fluoreszierenden Probe.

Tab.3.: Fähigkeit von verschiedenen Eisenchelatoren, in Zellen bzw. Zellkompartments zu permeiren und dort mit dem Komplex aus Eisen und fluoreszierenden Chelatoren zu reagieren. D, Aufnahme durch Diffusion; E, Aufnahme durch Endozytose. Untersuchung an Maus-Makrophagen J774, Hepatozyten (humane Hepatoma HepG2) und Cardiomyozyten (H9C2). (modifiziert nach 22).

Die Ergebnisse deuten daraufhin, dass die chelierende Wirkung von DFO auf intrazelluläres Eisen relativ langsam ist, aber in Zellen mit hoher endozytischer Aktivität gesteigert ist. DFP und DSX permeieren sehr schnell in die meisten Zelltypen und haben direkten Zugang zu den intrazellulären Eisenspeichern (Tabelle 3).

Der Beginn der Eiseneliminationstherapie ist üblicherweise indiziert, wenn die Serum-Ferritinkonzentration bei der regelmäßigen Bestimmung wiederholt oberhalb von 1000 ng/ml liegt (und ein vorübergehender, z.B. inflammationsbedingter, Anstieg ausgeschlossen scheint) oder wenn der Lebereisengehalt 3,2 mg/g Lebertrockengewicht übersteigt Serumferritin-Werte sind allein kein sehr zuverlässiger Parameter der Körpereisenbeladung, insbesondere bei gleichzeitig vorhandener Lebererkrankung (23). Patienten, die mit Eisenchelatoren behandelt werden, sollten hinsichtlich der Lebereisenkonzentration, Folgeerkrankungen einer Eisenüberladung, aber auch den Nebenwirkungen der Eisenchelator-Behandlung überwacht werden. Tabelle 5.4. gibt orientierende klinische Empfehlungen zur Überwachung von Kindern und Jugendlichen mit Thalassämie unter Behandlung mit Deferoxamin. Die Lebereisenbestimmungen sollten idealerweise nicht-invasiv durchgeführt werden.

Parameter	Häufigkeit pro Jahr
Compliance /Nebenwirkungen	12
Serum-Ferritin	4
Lebereisenkonzentration nicht-invasiv, bzw. Leberbiopsie	1
Dosis Eisenchelator (mg/kg/d)	1
Bedarf an EKZ (ml/kg/anno)	1
TSH, fT4	2
HbA1c, OGTT	2 (ab 10. Lj)
Parathormon	2
Pubertätsstatus LH, FSH, Östradiol, Testosteron	2 (ab 10. Lj)
Längenwachstum und Sitzhöhe (Perzentilenkurven)	2 (bis 18. Lj)
ALAT, Bilirubin, Kreatinin	2
Hepatitis B, C. ggf. CMV	1
Antikörpersuchtest	1
Ca, Phosphat, Alk. Phosphatase, Vit. D	1
Knochendichtemessung	1
Röntgen Hand- und Kniegelenke sowie Wirbelsäule	1
Zink i. S.	1
Abdomensonographie	1
EKG, Herzecho	1
Langzeit-EKG	1 (ab 12 Lj)
Audiometrie	2
Augenärztliche Untersuchung mit Visustestung, Farbsehen, Funduskopie	2
Neuere Verfahren
Kardiale T2*-Messung im MRT
Lebereisenbestimmung mittels Leber-MRT
Nicht-transferrin-gebundenes Eisen im Serum, NTBI

Tab 4: Klinische Überwachung einer Eisenchelatorbehandlung mit Deferoxamin bei Patienten mit ß-Thalassämie.

Je nach Transfusionsmenge werden diese Grenzwerte bei den meisten Patienten nach 10-20 Transfusionen erreicht. In die Entscheidung zum Beginn der Chelattherapie gehen vor allem bei Kleinkindern neben den genannten Parametern Überlegungen zur Nutzen-/Risikoabwägung unter Berücksichtigung bekannter Nebenwirkungen der Chelat-bildenden Medikamente (z.B. Wachstumsstörung bei zu frühem Beginn einer Therapie mit Deferoxamin) ein. Bei älteren Patienten, z.B. mit MDS, ist auch die allgemeine Prognose der Grunderkrankung zu berücksichtigen, um die Patienten nicht unnötig mit einer zusätzlichen Therapie zu belasten, deren Nutzen nicht mehr erlebt wird. Im Verlauf der Eiseneliminationstherapie ist die stetige Überprüfung der Chelatordosis in Relation zur vorliegenden Eisenüberladung wichtig, um die Balance zwischen Effektivität und Toxizität zu halten. Vor Beginn oder bei Anpassung der Chelattherapie muß das Ziel dahingehend definiert werden, ob eine Reduktion der bestehenden Eisenüberladung oder aber nur eine Vermeidung zusätzlicher Eisenablagerung angestrebt wird. Als Beispiel sind in Tabelle 5.4 diagnostische Parameter in der klinischen Überwachung von Thalassämiepatienten dargestellt. Diese Angaben sind krankheitsspezifisch verschieden.

Mit der Technik des kernspintomographischen Nachweises von myokardialen Eisenablagerungen, deren Validierung noch aussteht, gibt es vielleicht bald die Möglichkeit auch die kardiale Hämosiderose zu überwachen. Mit dieser Technik gibt es erste Hinweise, dass bei Patienten mit Thalassämie myokardiales Eisen nicht immer mit hepatischen Eisenkonzentrationen korreliert (24).

Die Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, SZT, ist derzeit die einzige kurative Therapieoption für Patienten mit Thalassämie, die durch die Verbesserungen der konventionellen Therapie bei guter Compliance zwar inzwischen deutlich länger leben, eine höhere Lebensqualität genießen und eigene Familien haben können, aber die Last einer chronischen Erkrankung mit dem Risiko für Folgeerkrankungen und kürzere Lebenserwartung tragen müssen. Der konkreten Hoffnung auf Heilung nach SZT stehen allerdings auch konkrete Risiken gegenüber, wie transplantationsassoziierte Mortalität, akute und chronische Graft-versus-Host-Erkrankung und Transplantatabstossung mit Rückkehr der Erkrankung. Die erste SZT bei Thalassämie wurde in Seattle, USA 1981 bei einem 15 Monate alten Jungen aus Pavia durchgeführt (25). Seither sind an vielen Zentren weltweit Knochenmarktransplantationen durchgeführt worden. Die häufigste zur Anwendung kommende Konditionierung besteht aus Busulfan und Cyclophosphamid. Die größten Serien wurden von Lucarelli und Mitarbeitern aus Pesaro, Italien, publiziert, wo inzwischen mehr als 1000 Patienten transplantiert wurden (26). Hier wurde auch ein Risikoschema evaluiert, mit dem die transplantationsassoziierte Toxizität und Mortalität abgeschätzt werden kann. Es beinhaltet Hepatomegalie, portale Fibrose und die Qualität der Chelatbehandlung vor Stammzelltransplantation und definiert 3 Risikogruppen, Pesaro class 1-3. Tabelle 5.5. und Abb. 5.5 zeigen die berühmten Daten aus der Arbeit von 1990 an 99 transplantierten Thalassämie-Patienten (27).

Abb. 5.: Wahrscheinlichkeit von der ereignisfreien Überlebenszeit bei 99 Patienten mit ß-Thalassämaemia major nach Knochenmarktransplantation. Ein Ereignis wurde definiert als Abstoßung, Wiederauftreten von Thalasämie oder Tod.

Bei Transplantation von HLA-identischem Geschwister ist derzeit die Wahrscheinlichkeit für ein krankheitsfreies Überleben in den Risikogruppen 1 und 2, 91% bzw. 84%. Patienten in der Risikogruppe 3 hatten bislang die schlechtesten Ergebnisse, insbesondere wegen einer 30-% Abstoßungsrate und einer 20 %igen Mortalität (28). Mit einem neuen Konditionierungsschema, welches neben Busulfan und Cyclophosphamid Hydroxyharnstoff, Azathioprin und Fludarabin beinhaltet konnte bei 33 Patienten unter 17 Jahren in der Risikogruppe 3 eine Verbesserung des Überlebens auf 93% und eine Verminderung der Abstossungsrate auf 8% erzielt werden (29).

Ist ein HLA-identischer verwandter Spender vorhanden, empfiehlt es sich, die Transplantation möglichst noch vor dem Schulalter durchzuführen. Die systemische Exposition gegenüber oralem Busulfan ist interindividuell unterschiedlich und bei Kindern anders als bei Erwachsenen. Sie scheint einen Einfluss auf Hepatotoxizität und Abstossungsrate zu haben. Ein pharmakokinetisches Monitoring mit Dosisanspassung kann möglicherweise helfen, beide Probleme zu vermindern (30). Verbesserungen sind auch von dem seit kurzem erhältlichen, intravenösen Busulfan zu erwarten (31).

Bei Transplantation von unverwandten Spendern wurde kürzlich in einer Gruppe von 68 Patienten zwischen 2 und 37 Jahren (medianes Alter 15) mit 14 Patienten in Risikoklasse 1, 16 in Klasse 2 und 38 in Klasse 3 ein Überleben von 79,3%, ein Thalassämie-freies Überleben von 65,8%, eine transplantationsassoziierte Mortalität von 20,7% und eine Abstossungsrate von 14.4% berichtet. 62% der Patienten erhielten eine Konditionierung mit Busulfan, Thiotepa und Cyclophosphamid, 25% Busulfan und Cyclophosphamid und 13% Busulfan, Thiotepa und Fludarabine (32). Diese guten Ergebnisse für Fremdspendertransplantation beruhen auf Fortschritten bei Konditionierung, GvHD-Prophylaxe und hochauflösender HLA-Typisierung.

Eine besondere Beachtung verdient das Problem der sekundären Eisenüberladung in transplantierten Thalassämie-Patienten. Zwar sistiert das Problem nach erfolgreicher SZT und es findet sich eine langsame Abnahme der Lebereisenkonzentration bei diesen Patienten über die folgenden Jahre (33). Doch um Gewebetoxizität und Folgekrankheiten zu vermeiden, wird meist eine Phlebotomie-Behandlung bzw. Eisenchelatorbehandlung notwendig (34-36).

Patienten mit hämatologischen Neoplasien können im Rahmen ihrer Chemotherapie, ggf. Rezidivbehandlung und Stammzelltransplantation eine große Zahl von Erythrozytenkonzentraten erhalten und sind damit ebenfalls den Gefahren einer Transfusionshämosiderose ausgesetzt (37). Mit der nichtinvasiven Bestimmung der Lebereisenkonzentration im Biomagnetometer, wurde eine prospektive Untersuchung an Langzeitüberlebenden nach SZT durchgeführt, die ergab, daß 11% der Patienten einen Grad der Leberhämosiderose aufweisen, der bei Thalassämie-Patienten mit endokrinen Folgeschäden assoziiert ist. 3% wiesen eine Eisenüberladung auf, welche bei Thalassämie-Patienten mit früher Mortalität aufgrund einer Kardiomyopathie einhergehen (36). Dabei korrelierte die Lebereisenkonzentration nur mäßig mit Serumferritinwerten und der transfundierten Menge an Hämoglobin. Eine wiederholte Überladung des Plasmaeisenpools während der Chemotherapie mit Auftreten von nicht-transferrin-gebundenem Eisen, NTBI (37), die auf einer Hemmung der Erythropoese beruht, trägt bei diesen Patienten möglicherweise zur Eisenbeladung parenchymatöser Organe bei (39). Patienten nach SZT und Patienten nach längerer konventioneller Chemotherapie sollten daher auf eine chronische Eisenüberladung hin untersucht und, bei Überschreitung potentiell toxischer Werte, einer Phlebotomiebehandlung zugeführt werden.

Die Imbalance der Globinkettensynthese bei der Thalassämie kann durch eine vermehrte Synthese von γ-Globin und damit der Bildung von HbF (α₂γ₂) gemildert werden. Versuche der medikamentösen HbF-Induktion mit Medikamenten wie Hydroxyharnstoff, 5-Azacytidin und verschiedene Butyrat-Derivate haben, anders als bei der Sichelzellanämie, bei der β-Thalassämie allerdings keinen wirklichen Erfolg gezeigt (40). Ein Grund ist möglicherweise die gleichzeitige Hemmung der Erythropoese bei vielen der eingesetzten Substanzen, die den positiven Effekt einer HbF-Induktion auf die Anämie z.T. antagonisieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Erythropoetin könnte einen positiven Nettoeffekt auf die Anämie bewirken. Auch Derivate kurzkettiger Fettsäuren sind in dieser Hinsicht vielleicht hoffnungsvoller, da sie neben der Hämoglobin-F-Synthese auch die Erythropoese stimulieren können (41).

Ein alpha-Hämoglobin stabilisierendes Protein ist kürzlich identifiziert worden, welches freie alpha-Ketten stabilisiert und dadurch das Entstehen freier Radikale und die oxidative Schädigung von Erythrozyten verhindern kann. Im murinen Modell scheint das Protein den klinischen Schweregrad zu modifizieren, die Anwendung bei Patienten hat bislang keinen Erfolg gezeigt (42). Eine Verminderung von Lipidperoxidation in Erythrozyten wurde bei Thalassämie-Patienten durch die Gabe von Vitamin E erreicht (43). Andere Antioxidantien könnten therapeutisch nützlich sein.

Patienten mit Thalassämie weisen inadäquat niedrige Hepcidinspiegel auf (44) und mit ihrem Serum kann die Hepcidin mRNA-Expression in HepG2 Zellen gehemmt werden (45). Hepcidin oder Substanzen, die eine Hepcidinexpression fördern, könnten daher helfen die intestinale Eisenabsorption zu hemmen (vergl. Kap. 3).

Um Patienten mit β-Thalassämie zu heilen ohne hämatopoetische Stammzellen eines gesunden Spenders zu transplantieren, müsste es gelingen das β-Globingen in autologe hämatopoetische Stammzellen zu transferrieren und dort eine bleibende hohe Expression zu bewirken. Ein Expressionsgrad von 50% der α-Globingen-Expression wäre ausreichend, um den Phänotyp einer heterozygoten β-Thalassämie zu erzeugen. Mit neueren, Lentivirus- Vektoren, die auf dem HIV-Virus basieren und auch nicht teilungsaktive Zellen infizieren können, ließ sich die β-Thalassämie im Mausmodell bereits erfolgreich von zwei Arbeitsgruppen korrigieren (46, 47). Erhebliche Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen kommen von den ersten Gentherapien bei Kindern mit angeborener, schwerer Immunschwäche (SCID), bei denen zwei der behandelten Patienten, durch Integration des therapeutischen Genes in die Nachbarschaft des dadurch aktivierten Proto-Onkogens LMO2, 2 ½ und 3 Jahre später eine lymphoproliferative Erkrankung bekamen (48). Fortschritte in der Vektortechnologie mögen in nicht allzu ferner Zukunft solche Sicherheitsrisiken kontrollieren können. Ein weiterer Nachteil besteht in der Notwendigkeit, wie bei der allogenen Stammzelltransplantation weiterhin eine toxische myeloablative Konditionierung mit Zytostatika durchführen zu müssen, damit gentherapeutisch veränderte autologe Stammzellen ausreichend anwachsen und expandieren können. Vielleicht ist es irgendwann möglich, genetisch korrigierte autologe Stammzellen ex vivo zusätzlich so zu manipulieren, dass sie einen bedeutsamen Überlebensvorteil gegenüber den kranken Stammzellen des Patienten gewinnen, um so eine Konditionierungsbehandlung umgehen zu können. Eine Phase I/II Klinische Studie zur Gentherapie an Patienten mit β-Thalassämie und Sichelzellanämie wurde von der Firma Genetix Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts 2005 angekündigt (49).

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