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Wir bieten Informationen rund um den Eisenstoffwechsel des Menschen an für Studenten, Ärzte, Patienten. Dieses Projekt steht im Zusammenhang mit unserer langjährigen Arbeit und Erfahrung in der Eisenstoffwechselambulanz des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

 "Interdisziplinäre, klinische Gruppe  Eisenstoffwechsel"  Eisenstoffwechselambulanz,  UKE- Haus  N41, Martinistr. 52, 20246 Hamburg Tel. 040-7410-52389;  Fax 040-7410-54797;                                 

Therapie von Eisenmangel

Indikation  

In den vorangegangenen Kapiteln wurde dargelegt, dass jede Form des Eisenmangels mit und ohne Anämie behandelt werden sollte. Ähnlich wie bei  anderen essentiellen Mineralien und bei allen Vitaminen, gilt es auch den Mangel an Eisen umgehend und ausreichend zu behandeln. Dabei ist die Sorge um Schäden durch eine Eisenüberladung solange irrelevant, solange der Eisenmangel besteht. Auch für Eisen gilt eine typische U-förmige Risikokurve (Abb. 1.):

Abb. 1.         Risikoprofil für Eisenmangel und Eisenüberladung. Es gibt eine physiologische Konzentration von normalen Eisenreserven, begrenzt an beiden Seiten von suboptimaler oder superoptimaler Eisenversorgung, bei denen jeweils anfangs nur geringe Effekte zu erwarten sind. Schwere klinische Symptome sind bei schwerem Mangel und Überladung von Eisen zu erwarten.

Ziel einer Eisentherapie sollte sein, den Eisenmangel zu beseitigen und normale Eisenspeicher anzulegen, wie sie in der Evolution für einen Menschen ausdrücklich physiologisch gewollt  sind. 

Orale Eisentherapie

Die Eisenmangelanämie war als „Chlorosis“ in der Medizingeschichte schon seit den Zeiten von Hippocrates bekannt. Der französische Arzt Pierre Blaud begann 1832 erstmals rational die „grüne Krankheit“ mit Pillen aus Eisen(II)-Sulfat und Kaliumcarbonat zu behandeln (Blaud’s Pillen) (1). Eisen(II)-Sulfat ist immer noch das Eisensalz, das weltweit häufig für ein orales Eisenpräparat verwendet wird. Tabelle 1 zeigt eine Zusammenstellung der in der aktuellen „Roten Liste 2008“ unter Antianämika aufgeführten Präparate  08.B.1.1. Eisen-Einzelstoffe:   

Tabelle 1.     Übersicht über aktuelle Eisenpräparate in der „Roten Liste 2008“

Bioverfügbarkeit von oralen Eisenpräparaten

Die Bioverfügbarkeit von oralen Eisenpräparaten ist ein vernachlässigter Aspekt des Themas Eisenmangel. In vielen Ländern (z.B. USA) wird diesem Punkt wenig  Beachtung geschenkt und man geht von geringen Unterschieden zwischen verschiedenen Eisenpräparaten aus. Dabei zeigen frühe Studien von Hallberg und Heinrich deutlich, dass die Wirksamkeit von oralen Eisenpräparaten insgesamt begrenzt ist und es offenbar entscheidend auf die Galenik des jeweiligen Präparates abkommt (2,3).  

Grundsätzlich ist die intestinale Absorption von Eisen begrenzt. So werden von einer oralen Eisentherapie nur ca. 5 bis maximal 20 % aus einer 100 mg Dosis absorbiert.  Das Duodenum ist der Hauptabsorptionsort für Eisen, im Magen wird so gut wie kein Eisen aufgenommen (4,5).  Ein Eisenpräparat muss deshalb seinen Wirkstoff zügig freisetzen, damit dieser im Ablauf der Magendarmpassage rechtzeitig zur Verfügung steht. Eisen(II)-Salze werden im Magen- und Darmsaft sofort hydrolysiert. Der Eisen(II)-Hexaquocomplex muss dann aber bei pH 6-7 einige Zeit löslich bleiben und darf auch nicht zu [Fe(H₂O)₆]³ oxidiert werden (s. Abb. 2).

Abb. 2. Modell der intestinalen Eisenabsorption vorwiegend im Duodenum. Ein Eisenpräparat muss deshalb seinen Wirkstoff rechtzeitig genug freisetzen. Es wird aber diskutiert, dass im chronischen Eisenmangel sich der Absorptionsort nach distal (tiefere Dünndarmabschnitte) erweitert.

Diese bekannten Bedingungen werden von der Galenik der verschiedenen Eisenpräparate ganz unterschiedlich umgesetzt. In einer in-vitro-Studie haben wir die Freisetzung von pharmazeutischen Eisenpräparaten in künstlichem Magensaft und künstlichem Darmsaft untersucht (6). Dazu wurden eine Eisenfreisetzungsapparatur und entsprechende Puffer nach DAB 10 verwendet. Abb. 3 zeigt Eisen-Freisetzungskurven von deutschen Präparaten aus dem Jahr 1996. Einige dieser Präparate sind weiterhin auf dem Markt, andere gibt es so nicht mehr.  

Abb. 3: Freisetzung von Eisen aus kommerziellen Eisenpräparaten. Inkubation in verschiedenen  Medien, die die Magen-Darmpassage simulieren sollen.  Oben, Gruppe mit schneller Eisenfreisetzung („quick-release-Präparate); Mitte: Präparate mit sehr geringer Eisenfreisetzung; Unten) Präparate mit schneller Freisetzung im Duodenum („quick-duodenal-release) (nach Lit 6.)

Eine Gruppe von Präparaten setzt in saurem Milieu sehr schnell 80-100 % der Wirkstoffmenge frei (Abb. 6.3A). Bei einigen Präparaten wird nur die Hälfte, bei einer ganzen Gruppe unter diesen Bedingungen nur sehr wenig Eisen freigesetzt (Abb. 6.3B).  Insbesondere bei den Präparaten 9,12,13 in Abb. 6.3B, die unter diesen Bedingungen praktisch inert sind, kann man eine sehr schlechte Bioverfügbarkeit voraussagen. In anderen Fällen ist allerdings fraglich, inwieweit die Daten der in-vitro-Eisen-Freisetzung wirklich repräsentativ sind für die in-vivo-Bioverfügbarkeit. Dafür braucht man andere Methoden (Textblock), die in-vivo am Menschen die Bioverfügbarkeit von Eisen messen (8).  

Als Referenzmethoden gelten nach wie vor Methoden, bei denen radioaktiv markierte Präparate eingesetzt werden. Insbesondere in Verbindung  mit einem Ganzkörperradioaktivitätszähler kann die ⁵⁹Fe-Ganzkörperretention als Maß für die intestinale Absorption exakt gemessen werden (2,3). Eine gute Bioverfügbarkeitsmethode ist auch der direkte Vergleich von zwei Präparaten über die Messung der Erythrozyteninkorporation von Eisen aus den Präparaten nach ca. 10 Tagen (2,9). Dabei kann die Aktivität von ⁵⁵Fe und ⁵⁹Fe in Erythrozyten leicht nebeneinander gemessen werden, ohne dass ein Ganzkörperzähler notwendig ist. 

Methoden zur Messung der Eisenbioverfügbarkeit

In-vitro-Versuch

·            In-vitro Eisenfreisetzung-Versuche (Lit 6)

·            Caco-2 Zellkulturmodell                 (Lit 7)

Applikation einer Einzeldosis

·            ⁵⁹Fe-Absorption aus ⁵⁹Fe-markierten Präparaten mit Hilfe eines Ganzkörperzählers (absolute Bioverfügbarkeit)                  (Lit 3,

·            Erythrozyteninkorporation von radioaktiven (⁵⁹Fe, ⁵⁵Fe) oder stabilen Isotopen (⁵⁷Fe,⁵⁸Fe) im Vergleich zu einer ebenfalls mit dem jeweils anderen Isotop markierten Referenzverbindung, z.B. Eisensulfat (relative Bioverfügbarkeit)                                                                 (Lit 2,9-11)

·            Postabsorptions-Serum-Eisen-Anstiegskurven             (Lit 12-14)

Therapiestudien

·            Hämoglobin-Regenerationsrate bei Patienten mit Eisenmangelanämie unter Eisentherapie ( therapeutische Effektivität)              (Lit. 16, 19)

·            Ferritinanstieg (evtl. Ferritinindex) nach Therapieinterval

Diese Methoden zur Bioverfügbarkeitsbestimmung sind von der Syntheseseite heute sehr aufwendig (Problem der identischen Galenik), benötigen einen Ganzkörperzähler, wie es nur noch wenige gibt, und sind durch die Verwendung von ⁵⁹Fe für diesen Zweck ethisch problematisch und heute  kaum noch genehmigungsfähig.  

Die Erythrozyteninkorporationsmethode kann auch ganz ohne Strahlenbelastung mit stabilen Isotopen (⁵⁴Fe, ⁵⁷Fe, ⁵⁸Fe) und massenspektroskopischer Analyse durchgeführt werden.  Hiermit werden sogar Untersuchungen an Kindern und Schwangeren möglich (10,11).

Standardmethode zur Messung der Bioverfügbarkeit ist heute die Messung von Postabsorption-Serum-Eisen-Anstiegskurven (12-14). Diese Methode ist einfach aber weniger empfindlich als die ⁵⁹Fe-Methode und erfordert vor allen Dingen sachgerechte Rahmenbedingungen. Wird eine zu hohe Dosierung eingesetzt (z.B. 200 mg Fe), liefern praktisch alle Eisenverbindungen ausreichend Eisen ins Plasma, sodass keinerlei Unterschiede mehr nachgewiesen werden können.   Dieser Punkt ist wichtig für eine Beurteilung von Studien, da heute viele Eisenverbindungen, auch in Zulassungsstudien, mit dieser Methode analysiert werden.  

Der Anstieg von Ferritinwerten erfolgt erst nach der Normalisierung der Hb-Werte und ist individuell etwas variabel. Unbedingt sollte die orale Eisentherapie für mindestens eine Woche abgesetzt sein. Bei parenteraler Eisentherapie ist Ferritin oft falsch zu hoch, weil hier Makrophagen als Hautquelle des Serum-Ferritin-Bereitstellung bevorzugt dieses Eisen speichern. Umrechnungsfaktoren von Ferritin in Eisenspeicher, wie 1 µg Serum-Ferritin = 8 mg Eisenspeicher (15), sind von Studie zu Studie unterschiedlich und insgesamt zu ungenau als quantitatives Mass. Besser geeignet wäre der Ferritinindex (sTfR/log Ferritin). 

In Therapiestudien kann die Wirkung von Eisenpräparaten direkt an der Zielgruppe, Patienten mit Eisenmangelanämie, untersucht werden.  Das hat auch den Vorteil, dass nicht nur eine Einzeldosis, sondern ein ganzes Therapieinterval beurteilt werden kann. Der Nachteil ist allerdings, dass Patienten mit Eisenmangelanämie ein Grundproblem mitbringen, nämlich dass die offensichtlich negative Eisenbilanz durch Blutverluste verursacht wird, die auch im Untersuchungszeitraum weiter bestehen können und die Eisenbilanz unter Therapie unerkannt beeinflussen können (16).      

Therapiestudien mit Eisen     

optimal 

      •  Patienten mit gut definierter Eisenmangelanämie

•  Dosis 100 mg Fe(II)/Tag

•  Hämoglobinregeneration messen (max möglich 1 g Hb-Anstieg /dl/Woche)

•  Blutverluste in der Eisenbilanz berücksichtigen

weniger geeignet

•  Patienten nur mit Speichereisenmangel

•  inadäquat hohe Dosen

•  Ferritinanstieg messen

Eisen-Präparate mit schneller Freisetzung

Gegenwärtig sind nur wenige aktuelle Eisenpräparate ausreichend gut auf die Bioverfügbarkeit untersucht. Die meisten Erfahrungen zu diesem Thema sind gut 20-30 Jahre alt, sind aber durchaus auch heute noch informativ, weil sie einige grundlegende Eigenschaften von oralen Eisentherapeutika aufgezeigt haben.

Heinrich et al haben zwischen 1970-1990 eine Reihe von Bioverfügbarkeitsstudien von kommerziellen Eisenpräparaten an Testpersonen mit normalen Eisenspeichern und an Blutspendern mit erschöpften Eisenspeichern durchgeführt (3, 16,17)

Die Präparate wurden entweder vom Hersteller mit ⁵⁹Fe markiert oder durch Neutronaktivierung von kommerziell erhältlichen Proben  radioaktiv erhalten.

Die Ergebnisse zeigten deutliche Unterschiede zwischen verschiedenen Eisen-Präparaten. Eine Gruppe von diesen Medikamenten setzen Eisen schnell frei und zeigten sowohl bei Normalpersonen (7.5-8.5 %) als auch bei Eisenmangel (14-18 % aus der 100 mg Dosis)  eine hohe Absorption und im Vergleich zur Referenz (lösliches Eisenascorbat) eine hohe relative Bioverfügbarkeit.

Tabelle 2. Eisenabsorption und relative Bioverfügbarkeit von verschiedenen Eisenpräparaten in Personen mit normalen Eisenreserven (N) bzw. Eisenmangel (E). Einzeldosis von ⁵⁹Fe-markierten Präparaten wurden oral appliziert und die ⁵⁹Fe-Ganzkörperretention nach 14-21 Tagen gemessen (Lit 3). 

Die Ergebnisse der Studien mit ⁵⁹Fe-markierten Präparate wurden zeitgleich von Dietzfelbinger mit der Methode der Postabsorptions-Serum-Eisen-Anstiegskurven verglichen und die gleichen drei Gruppen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit gefunden (12).  „Quick-release“-Präparate mit schneller Wirkstofffreisetzung sind wirksam, stehen aber im Verdacht, durch die Freisetzung von Eisen im Magen, vermehrt zu Unverträglichkeitsreaktionen zu führen.

Eine Besonderheit ist ferro sanol® duodenal, bei dem der Wirkstoff in Mikropellets gepresst ist, die mit einem säureresistenten Lack überzogen sind. Bei diesem Präparat geht die Gelatine-Steckkapsel im Magen auf, der Wirkstoff wird aber erst bei dem neutralem pH im Duodenum freigesetzt. Aufgrund der großen Oberfläche geschieht dies relativ schnell, der Hersteller spricht von einem „quick-duodenal-Release“-Präparat.

Eisen-Präparate mit verzögerter Eisenfreisetzung

Da Eisen nicht im Magen- sondern vorwiegend im Duodenum absorbiert wird, wurde schon frühzeitig begonnen, Präparate mit verzögerter Freisetzung zu entwickeln, um sie für den Patienten besser verträglich zu gestalten. Dies geht aber oft zu Lasten einer relativ schlechten Bioverfügbarkeit, wie schon von Heinrich gezeigt wurde (è Tabelle 6.2). Das oben erwähnte ferrosanol duodenal® duodenal ist ein gelungener Versuch, die Verträglichkeit zu verbessern und dabei die Bioverfügbarkeit möglichst zu erhalten. Bei  allen diesen Präparaten kann man im Einzelfall keine theoretischen Vorhersagen machen, wie gut verträglich und wie wirksam diese Präparate in der Praxis wirklich sind. Hier ist es also besonders wichtig, dass die Bioverfügbarkeit hinreichend untersucht wird.  

Wir haben in verschiedenen Studien, die therapeutische Wirksamkeit von Eisenpräparaten in Patienten mit Eisenmangelanämie untersucht (6,15). Es handelte sich dabei um Patienten, bei denen die Ursache für eine Eisenmangelanämie unklar war und die in unsere Eisenstoffwechselambulanz zur Quantifizierung von möglichen Blutverlusten überwiesen wurde. Alle Patienten erhielten eine kleine Dosis ⁵⁹Fe(II)-Ascorbat (0. 56 mg=10uMol) oral auf nüchternen Magen. Mit dieser Testdosis kann nach 7-10 Tage der Anteil von retiniertem Eisen im Ganzkörper gemessen werden. Im Regelfall werden bei Eisenmangelanämie > 90 % der Dosis bei Eisenmangelanämie absorbiert und in das Hämoglobin neugebildeter, im Blut zirkulierender  Erythrozyten eingebaut. Durch Messung der ⁵⁹Fe-Ganzkörperretention (normal < 0.08 %/Tag)  und der ⁵⁹Fe-Blutaktivität im weiteren Verlauf kann individuell ein bestehender Blutverlust nachgewiesen und zwischen den Messintervallen genau quantifiziert werden (untere Nachweisgrenze ca. 3-4 ml/Tag).

Im Beobachtungszeitraum von 6-10 Wochen wurde mit einem oralen Eisenpräparat therapiert und der Hämoglobinverlauf verfolgt. Aus dem individuell gemessenen Blutverlust, der Blutaktivität, dem Blutvolumen und dem Hb-Anstieg kann die so genannte Eisenutilsation (mg/Tag) berechnet werden, ein Maß wie viel Eisen aus der Dosis des jeweiligen Medikamentes für die Neublutbildung verwendet werden kann.  

In diesen Studien zeigten sich immer wieder, dass > 80 % der anämischen Patienten weiter Blut verlieren (Hypermenorrhoe, gastrointestinale Blutverluste). Kann man in Studien diesen Eisenverlust nicht bestimmen, dann unterschätzt der gemessene Hämoglobinanstieg substantiell die berechnete Fe-Utilisation. 

Tabelle 3 zeigt den Vergleich von verschiedenen oralen Eisenpräparaten in der Therapie von Patienten mit Eisenmangelanämie (Daten aus 6,15, 18, oder unpubliziert) über 6-10 Wochen.

Tabelle 3: Bioverfügbarkeit von verschiedenen Eisenpräparaten. Die Eisenutilisation (Fe-util) gibt die Menge an Eisen in mg/Tag) an, die von der Neublutbildung verwendet werden kann.  Brücksichtigt ist dabei der Hb-Verlauf und der individuelle Eisenverlust durch einen evtl. Blutverlust

Von gut bioverfügbaren Eisenpräparaten werden danach im Mittel 10-15 mg Eisen aus einer Tagesdosis von 100 mg Eisen aufgenommen und der Erythropoese zur Verfügung gestellt. In der Praxis findet sich kein Unterschied zwischen einem „Quick-release“-Präparat wie Eryfer® und zwei Präparaten mit etwas verzögerter Eisenfreisetzung, die eine verbessere Verträglichkeit für sich reklamieren, ferro sanol® duodenal und Tardyferon®.

Hershko et al haben unlängst bei einer Gruppe von 39 Patienten mit Eisenmangelanämie und Helicobacter-Pylori-Infektion ferro sanol® duodenal im Vergleich zu anderen oralen Eisenpräparaten eingesetzt. 33 von 39 Patienten zeigten während 1 bzw 3 Monaten einen Hb-Anstieg von > 2 g/dl gegenüber 18 von 39 in der Vergleichsgruppe (19). 

Dass es Unterschiede zwischen verschiedenen zweiwertigen Eisenpräparaten gibt zeigt auch das Beispiel von Ferrokapsul, einer Fe(II)-Fumarat-Verbindung, die inzwischen vom deutschen Markt genommen wurde (s. Tab. 3, Abb. 3).

Abb. 3 zeigt die Therapie bei einem Patienten mit einer chronischen Blutung aus dem Dünndarmbereich.  Die Therapie mit Ferrokapsul® kann die Anämie nicht auffangen, der Hb-Wert fällt weiter ab. Die Therapie mit ferro sanol® duodenal schafft dies problemlos, der Hb-Wert normalisiert sich langsam trotz der fortbestehenden Blutverluste.

Abb. 3. Therapie der Eisenmangelanämie bei einem Patienten mit chronischem Blutverlust aus einer gastrointestinalen Blutung (Dünndarmtumor, Z.vor Operation). Die gestrichelte Kurve zeigt die rasch abfallende 59Fe-Ganzkörperretention, die einen Blutverlust von im Mittel 53 ml/Tag anzeigt. Therapie mit Ferrokapsul® (1x1, und 2x1/Tag) konnte den Hb-Abfall durch die Blutung nicht stoppen (rote Kurve). Umstellung auf ferro sanol® duodenal (1x1) führte trotz der Blutverluste zu einem Hb-Anstieg.

Eisen-(III)-Präparate

Seit Anfängen der oralen Eisentherapie ist bekannt, dass Eisen(III)-Präparate schlechter wirksam sind als Eisen(II)-Präparate (1,2). Der Grund ist zum einen in der extrem schlechten Löslichkeit von Eisen(III)-Hydroxid im alkalischen Milieu zu sehen, zum anderen ist der DMT1-Transporter bekanntermaßen spezifisch für Fe²⁺ gegenüber Fe³⁺. Alle unabhängigen Studien zur Bioverfügbarkeit von oralen Eisenpräparaten haben immer wieder gefunden, dass dies so ist und dass keine galenischen Verbesserungen das grundlegende Problem der falschen Oxidationsstufe lösen kann (3, 10, 16, 18).  Bei dieser klaren Ausgangslage ist es eigentlich überraschend, dass Eisen(III)-Präparate  immer noch auf dem pharmazeutischen Markt vertreten sind, in einigen Ländern sogar substantiellen Anteil am Markt haben. Auch in Deutschland wird ein Eisen(III)-Hydroxid-Polymaltose-Komplex (Ferrum Hausmann® Lösung) über Apotheken vertrieben. Es handelt sich dabei um einen gut löslichen Eisen(III)-oxid-Hydroxid-Komplex mit Polymaltose. Eisen wird daraus im Wesentlichen durch Reduktion freigesetzt, ansonsten ist der Komplex in Säuren und Basen relativ stabil und wird beim Menschen nur sehr schlecht aufgenommen. Das ergibt sich aus Daten von Heinrich mit einem neutronaktiviertem Präparat (siehe Tab. 2.), sowie von Kaltwasser, dem ein von der Firma 59Fe-markiertes Präparat (3,18). Dazu passend fanden Therapiestudien an Patienten mit Eisenmangelanämie ein praktisch komplettes Therapieversagen, wenn nüchtern appliziert wird (Abb. 4) (16).  

Abb. 4. Therapie der Eisenmangelanämie bei einem Patienten mit chronischem Blutverlust aus einer gastrointestinalen Blutung. Die gestrichelte Kurve zeigt die rasch abfallende 59Fe-Ganzkörperretention, die einen Blutverlust von im Mittel 27 ml/Tag anzeigt. Eine Therapie mit Eisen(III) auch in hoher Dosierung (3x100 mg), mit der Mahlzeit genommen, konnte den Hb-Abfall durch die Blutung nicht stoppen (rote Kurve). Umstellung auf Eryfer (2x50 mg nüchtern führte trotz der Blutverluste zu einem Hb-Anstieg (18)

Vitamin C in der Nahrung kann möglicherweise etwas Eisen aus dem Komplex durch Reduktion herauslösen, sodass bei Einnahme des Präparates mit der Nahrung die Wirkung etwas größer zu sein scheint (16, 18).

Die durchweg schlechten Ergebnisse mit Eisen(III)-Hydroxid-Polymaltose wurden durch eine Studie aus Indien an Kindern mit Eisenmangelanämie bestätigt. Das besondere an diesem Präparat ist, dass die Firma dieses Präparat intensiv mit offensichtlich gesponserten Studien unverdrossen und aggressiv weiter fördert. 2007 ist ein komplettes Heft der Zeitschrift Arzneimittelforschung/Drug-Research  erschienen, das ausschließlich positive Beiträge zu diesem Präparat bringt. In einer Meta-Analyse wird die hohe Wirksamkeit dieses Präparates scheinbar dokumentiert, allerdings fehlen dabei alle hier angeführten unabhängigen, kritischen Stimmen zu diesem Präparat (22).

Nach unserer Meinung gilt zusammenfassend  für alle Lösungen , die Eisen(III)- Hydroxid-Polymaltose-Komplex enthalten, dass auch dieses Eisen(III)-Präparat oral genommen schlecht wirksam ist. Dieses Präparat liefert etwas mehr Eisen als das Nahrungseisen alleine, sodass eine Therapie bei nicht sehr hohem Eisenbedarf auf Dauer eine gewisse Wirksamkeit zeigen wird. Bei der Beurteilung von entsprechenden Firmenstudien ist deshalb auf eine Kontrollgruppe besonders zu achten, die wirklich mit einem wirksamen Präparat in geeigneter Dosierung behandelt wird.

Für den typischen Patienten mit Eisenmangelanämie ist das Versagen dieses Präparates aber hinreichend deutlich belegt, weil es nicht die ausreichenden Mengen an  Eisen in kurzen Intervallen zur Verfügung stellen kann. In allen anderen Fällen sollten Kosten/Nutzen-Überlegungen davon abraten, dieses unwirtschaftliche Präparat zu verwenden.  

Empfehlungen für eine bedarfsangepasste Therapie

Bei Eisenmangel mit und ohne Anämie wird als Therapie der Wahl uneingeschränkt die orale Eisentherapie empfohlen. Es sollten nur Präparate verwendet werden, deren Wirksamkeit man gut von Therapie bei früheren Patienten kennt bzw. die ihre Qualität in unabhängigen Studien nachgewiesen haben.   

Orale Eisentherapie

·        Anfangsdosis. 100 mg/Tag, morgens nüchtern eingenommen mit viel Wasser, evtl. Apfel- oder Orangensaft, keinesfalls mit Tee, Kaffee oder Milch einnehmen

·        Hb-Anstieg nach > 7 Tagen zu erwarten, maximal 1 g/dl pro Woche

·        bei blutenden Patienten Steigerung auf 2x, oder 3x 100 mg/Tag

·        bei Nebenwirkungen: 1.) Einnahmezeitpunkt ändern auf mittags oder abends,  2.) Dosis auf den Tag verteilen, 3. evtl. anderes slow-release-Präparate einsetzen, 4.) notfalls zusammen mit Mahlzeiten einnehmen (=geringere Wirksamkeit)

·        bei Unwirksamkeit/Unverträglichkeit: i.v.-Eisentherapie mit Fe-Sucrose (Venofer®) oder Fe-Carboxymaltose (Ferinject®)

Was in der Literatur wenig bekannt ist, wie gut die Bioverfügbarkeit einer Eisentherapie durch die vorhandene Blutverluste eingestellt werden kann (Abb. 6.4).  Je höher der Bedarf an Eisen für die Blutneubildung ist, desto mehr Eisen wird aus einer effektiven Eisentherapie absorbiert. Dadurch reguliert sich die orale Eisentherapie in gewissen Grenzen selbstständig. 

Klar ist dabei, dass die Einnahme täglich erfolgen muss, um die volle Wirksamkeit zu erhalten. Es wird insbesondere in Studien in der 3. Welt intensiv diskutiert, dass eine oder zwei wöchentliche Einnahmen genauso effektiv wären wie die tägliche. Dies ist nach Versuchen mit ⁵⁹Fe-Präparten eindeutig widerlegt und entspricht auch nicht der Erfahrung mit Patienten mit Eisenmangelanämie. Die tägliche und nüchterne Einnahme von oralem Eisen ist effektiver als einmal wöchentlich und/oder mit der Mahlzeit (23,24).

Abb. 4.         Korrelation zwischen Eisenutilisation und Eisenverlust bei 82 Patienten mit Hypermenorrhoe oder gastrointestinalem Blutverlust unter oraler Eisentherapie mit 1x100 mg Fe(II)/Tag (Eryfer® oder ferro sanol® duodenal, nüchtern). Je höher der Blutverlust bei Patienten, desto mehr Eisen wird offenbar absorbiert und für die Erythropoese zur Verfügung gestellt.

Nebenwirkungen einer oralen Eisentherapie

Unverträglichkeiten, adverse Reaktionen auf eine orale Eisentherapie stellen ein  übertriebenes und gleichzeitig ein in Vergessenheit geratenes Thema dar. Übertrieben in so fern, als das eine angebliche geringe orale Intoleranz aktuell immer wieder als Begründung herhalten muss für die Notwendigkeit einer parenteralen Eisentherapie mit neu entwickelten, meist teuren Eisenpräparaten. In Vergessenheit geraten deshalb, weil unsere wissenschaftlichen Erkenntnisse ganz überwiegend aus Studien vor 1975 stammen; seither gibt es nur wenige neue Publikationen.

Als Grundlage des Wissens über Nebenwirkungen einer oralen Eisentherapie gelten umfangreiche Studien von Hallberg und Sölvell aus den 60iger und 70ger-Jahren des letzten Jahrhunderts an über 2000 Personen (26, 2).  In verschiedenen Testserien wurde Eisensulfat als Referenzstandard verwendet. Die tägliche Dosis war mit entweder 3 x 60 mg Fe/Tag oder 3 x 75 mg/Tag relativ hoch.

Nebenwirkungen werden durch eine hohe Konzentration von ionischem Eisen (Fe²⁺) im Darm hervorgerufen (Tabelle 6.4) und sind deshalb meistens gastrointestinaler Art,  wie z.B. Übelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Durchfall. Der Absorptionsvorgang muss eine wichtige Rolle daran spielen, denn nicht-bioverfügbare Eisenpräparate zeigen eine sehr geringe Nebenwirkungsrate. Die Untersuchung von Eisenpräparaten sollte deshalb in Studien erfolgen, die gleichzeitig die Bioverfügbarkeit und die Nebenwirkungen untersuchen. Wegen der Häufigkeit von unspezifischen Beschwerden in Medikamentenstudien ist dabei unabdingbar, dass das Studiendesign einen Placeboarm vorsieht, wünschenswert wäre auch eine positiv-Kontrolle in Form eines bekannten Eisenpräparates (2).

Nebenwirkungen einer oralen Eisentherapie

•    abhängig von der Wirksamkeit (=Absorption) des jeweiligen Präparates

•    abhängig von der Einzel- und Tagesdosis (signifikant ab >= 100 mg Fe/Tag)

•     Zusätze wie Vitamin C verstärken die Häufigkeit           Einzelne Symptome:

•                    Verstopfung

•                    Durchfall

•                    Sodbrennen

•                    Übelkeit

•                    Epigastrische Schmerzen, Krämpfe

Nach Placeboeinnahme gaben 12.4-13.9 % der Probanden gastrointestinale Nebenwirkungen an. Eine Eisentherapie oberhalb von 100 mg Fe/Tag erzeugten häufigere Beschwerden (20-30 % der Fälle) als Placebo. Ein Beispiel mit den Symptomen Übelkeit und epigastrische Schmerzen zeigt Abb. 5.

Abb. 5.         Häufigkeit der Symptome Übelkeit und epigastrische Schmerzen nach zunehmenden Dosen von Eisen(II)-Sulfat-Tabletten über 2 Wochen (nach Hallberg  et al. Lit. 26)

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen verschiedenen Eisenverbindungen wie Eisen(II)-Sulfat-,  -Fumarat, - Glukonat,-,  Eisen(II)-Glycin-Sulfat, Eisen(II)-Sulfat plus Bernsteinsäure, Eisen(II)-Succinat (Abb. 6.5). Bis zu 10 % der Personen brachen die Therapie über 2 Wochen ab.

Vitamin C, als Zusatz zu Eisenpräparaten, steigerte in einer kleinen Serie aus 30 Probanden die Häufigkeit von angegebenen Nebenwirkungen (27). Ähnlich wirkten auch andere Zusätze wie Sorbitol, Mannitol oder Xylose, die als Stimulatoren der Absorption ausprobiert wurden.

Es wurden verschiedene Versuche unternommen, die Inzidenz von Nebenwirkungen dadurch zu verringern, dass „slow-release“-Präparate konzipiert wurden, die jeweils nur langsam Eisen freisetzen.

Abb. 6.  Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Gabe von verschiedenen Eisenverbindungen. Dosis jeweils 3 x 60 mg Fe/Tag (nach 26)

Es kann postuliert werden, dass wenn Eisen aus einem Präparat nicht freigesetzt wird, bevor es den Magen passiert hat,  es zu weniger Nebenwirkungen kommt. Allerdings gefährdet diese verzögerte Wirkstofffreisetzung eine möglichst hohe Bioverfügbarkeit. Einige solcher Präparate sind nur offenbar sehr schlecht wirksam (28). Andere scheinen bei akzeptabler Wirksamkeit auch eine bessere Verträglichkeit zu haben. Insbesondere für diese aufwendigen Eisenpräparate ist der individuelle Nachweis einer verbesserten Verträglich bei gleichzeitig gegebenen hohen Wirksamkeit unbedingt erforderlich.  Am Bespiel des Eisen(III)-Hydroxy-Polymaltose-Komplexes kann man in der Literatur viele Aussagen über eine optimale Verträglichkeit finden, während kritische Studien diesem Präparat bis heute unwiderlegt eine praktisch nicht-vorhandene Bioverfügbarkeit bescheinigen. 

Neuere, detaillierte Studien über die Toleranz von oralen Eisenpräparaten im Vergleich sind eher Mangelware. Hier gibt es meist nur Angaben zu einzelnen neuen Präparaten.  In einer Studie aus dem Jahr 1993 wurden z.B. 549 Patienten mit Eisenmangel 60 Tage mit einem Präparat Eisen-Protein-Succinate-Komplex behandelt (Dosis 2x 60 mg/Tag) und mit einer Kontrollgruppe aus 546 Patienten, die mit einer kommerziellen Medikation von „controlled-release“ Eisen(II)-Sulfat (1x 105 mg) behandelt wurde, verglichen. Bei gleicher Wirksamkeit  gaben 63 Patienten (11.5%) aus der untersuchten Gruppe 69 adverse Reaktionen an (25 mal Sodbrennen, 19 Verstopfung, 25 abdominale Schmerzen) gegenüber 141 Ereignissen in der Kontrollgruppe bei 127 Patienten (26.3%) (33 mal Sodbrennen, 31 epigastrische Schmerzen, 23 Verstopfung, 32 abdominale Schmerzen, 8 Hautausschläge, 14 Übelkeit). (29). Bei dieser Studie fällt die Häufigkeit von Nebenwirkung in der Kontrollgruppe untypisch hoch für Eisen(II)-Sulfat bei dieser Dosierung auf, während die Häufigkeit in der verum-Gruppe der Placeborate entspricht.

Eine andere Art von aktuellen Studien zu Nebenwirkungen von oraler Eisentherapie  ist der Vergleich mit einem parenteralen Eisenpräparat. In diesen Studien soll die bessere Verträglichkeit der jeweiligen i.v. Gabe nachweisen werden, was meist problemlos gelingt, weil  hierbei keine gastrointestinalen Nebenwirkungen zu erwarten sind.   Ein Beispiel ist eine Studie von Schröder et al.  in der 46 Patienten mit Eisenmangelanämie entweder Eisen-Sucrose i.v. über 5 Wochen oder oral Eisen(II)-Sulfat (100-200 mg Fe/Tag) über 6 Wochen erhielten. Bei ansonsten gleicher Wirksamkeit (Hb-Anstieg) brachen 5 Patienten (20.8 %) die orale Eisentherapie ab, während nur 1 Patient (4.5 %) aus der i.v.-Gruppe wegen Nebenwirkungen nicht weiterbehandelt wurde (30). Auch hier stellt sich die Frage nach einer ungewöhnlich hohen Zahl von Nebenwirkungen in dem oralen Arm. 

Zusammenfassung

Eine orale Eisentherapie führt nicht außergewöhnlich häufig zu Unverträglichkeitsreaktionen. Eine normal dosierte Eisentherapie von 100 mg Fe(II)Tag dürfte bei den meisten Eisenpräparaten im Rahmen der Placebo-Nebenwirkungsrate von 12-14 % liegen.

Nach unserer Erfahrung ist die Aufklärung des Patienten über Sinn und Dauer einer Eisentherapie besonders wichtig, um die Akzeptanz der Therapie zu erhöhen. Hilfreich dabei die Information, dass Eisen kein übliches Medikament ist, sondern ein essentielles Spurenelement, das dem Patienten bei Eisenmangel fehlt.  Häufig sind Reaktionen wie Verstopfung oder Durchfall auch transienter Art, weil sich die Darmbakterien auf die hohe Eisendosierung im Dickdarm einstellen müssen.   

Wege, um eine adverse Effekte einer Eisentherapie zu minimieren

•         Aufklärung über den Sinn und notwendige Dauer einer Eisentherapie

•           keine unnötig hohen Dosis (Tagesdosis meist 100 mg Fe/Tag                       ausreichend)

•           Einnahmezeitpunkt  vor dem Mittagessen oder vor dem Abendessen

•           Tagesdosis  in mehrere Portionen auf den Tag verteilen

•           Wechsel zu anderem Eisenpräparat

•           Einnahme zusammen mit der Mahlzeit (setzt die Wirksamkeit um 40-60 %                herab!)

Parenterale Eisentherapie

Verfolgt man aktuell die Literatur zu Eisentherapie, so beschäftigen sich gegenwärtig weitaus die meisten Studien mit der parenteralen Eisentherapie, obwohl diese z.Zt. in der ärztlichen Praxis (noch?) eine untergeordnete Rolle spielt. Aktuelle Zahlen für den deutschen Markt weisen für 2008  einen Umsatz von  5 Mill Packungseinheiten orale Eisenpräparate gegenüber 549.000 Einheiten für parenterale Fe aus. Kostenmäßig verschiebt allerdings der wesentlich höhere Preis für i.v. Fe-Präparaten das Bild  allerdings deutlich (66 Mill Euro für oral gegenüber 34 Mill für parenteral ) bereits deutlich.

Parenterale Eisentherapie meint eigentlich die intravenöse Eisentherapie, denn die i.m. Injektion von Eisenverbindung gilt nach Stand der Wissenschaft als obsolet, obwohl dazu auch neuere Publikation erscheinen (31). Eisen i.m. ist schmerzhaft, verursacht offenbar Sarkome und führt zu permanenten Hautverfärbung und ist damit deutlich Nebenwirkungsreicher als die i.v.-Therapie. sich offenbar durch das Interesse von Pharmafirmen, die Indikation für diese relativ teuren Präparate in Richtung first-line-Therapie zu erweitern. Dafür wurden und werden neue Produkte entwickelt, die sicherer in der Anwendung sind. In Deutschland sind gegenwärtig vier Präparate zugelassen, darunter  das relativ neue Präparat Eisen(III)-Carboxymaltose, das eine Infusion von hohen Mengen Eisen (bis zu 1000 mg Eisen pro Sitzung) ermöglicht (Tab. 5).

# pro 1 Million Anwendungen

Tabelle 6.5: Eigenschaften von i.v.-Eisenpräparaten auf dem Deutschen Pharmamarkt (Stand Aug. 2008, Quelle Rote Liste)). 

Alle diese Präparate enthalten hochmolekulare Eisenverbindungen, einen polymerenEisen(III)-Oxid-Hydroxid-Kern verbunden mit einer Kohlenhydrathülle, die in wässriger Lösung kolloid gelöst sind. Nach i.v.-Therapie ist die Stabilität dieser Verbindungen im Plasma unterschiedlich, Eisen-Dextrane und Eisen-Carboxymaltose sind sehr stabil und geben z.B. kein ionisches Eisen an Apotransferrin ab, während Ferrlecit und Venofer schnell zu hohen Transferrin-Eisen-Sättigungen führen. Besonders die großen Verbindungen werden hauptsächlich von Makrophagen aufgenommen und im RES-System der Leber gespeichert. Durch Reduktion wird intrazellulär in Lysosomen Fe²⁺ gebildet, das über normale Eisentransportmechanismen über DMT1 aus Lysosomen, über Ferroportin aus der Zelle heraustransportiert werden kann und für die Bindung an Transferrin zur Verfügung steht.  

Anerkannte Indikation für eine parenterale Eisentherapie ist die Behandlung von Eisenmangelanämie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (32-34). Eine Eisensupplementation ist hier notwendig, um die Erythropoese unter einer exogenen Gabe von rekombinantem humanen Erythropoetin (r-HuEPO)  ausreichend mit Eisen zu versorgen. Da bei Dialysepatienten die intestinale Absorption trotz Eisenbedarf und Eisenmangel häufig nicht adäquat hochreguliert ist, sind viele Patienten auf eine intravenöse Eisentherapie angewiesen.  Empfohlene Richtgrößen bezüglich Hb-Wert eine Eisenparameter sind in Tabelle 6.5 dargestellt, wobei klar ist, dass die Definition von Eisenmangel bei Patienten mit renaler Anämie sehr problematisch ist.  Ein Ferritinwert > 500 ng/ml wird üblicherweise als Abbruchkriterium für eine Eisentherapie gesehen.

Indikationen für eine intravenöse Eisentherapie

•          Patienten mit renaler Anämie unter r-HuEPO-Therapie

•           Patienten mit M. Crohn/Colitis ulcerosa

•           Therapieversager einer orale Eisentherapie

In der DRIVE-Studie („Dialysis patients’ response to i.v. iron with elevated ferritin“) wurden aber 134 Patienten mit hohen Ferritin (500–1200 ng/ml) bei niedriger Transferrineisensättigung (< 25 %) mit rHuEPO und nach 6 Wochen mit 8x 125 mg Eisen (Ferrlecit) behandelt (35). Gegenüber einer Kontrollgruppe kam es zu einem signifkanten Hb-Anstieg, was auf einen vormals funktionellen Eisenmangel bei diesen Patienten hindeuten würde.

* Working Group of European Renal Best Practice (ERBP)                                                                                                                    # Kidney Disease Outcome Quality Initiative KDOQI

Tabelle 6. Empfehlungen zur Eisentherapie bei chronischen renaler Anämie in Verbindung mit r-HuEPO-Therapie

Eine weitere Indikation für i.v.-Fe sind Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.  Eine orale Eisentherapie ist hier zwar wirksam, aber orales Fe(II) kann hier eventuell aktiv am Entzündungsprozess teilnehmen, was an erhöhten Parametern für oxidativen Stress bei diesen Patienten erkennbar ist (36). 

Eine schon immer gegebene Indikation sind Fälle, in denen die orale Eisentherapie nicht wirksam ist oder wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden müssen. Hier sollte die i.v.-Therapie als second-line treatment durchgeführt werden, um Bluttransfusionen als „ultima ratio“ zu vermeiden.

Nebenwirkungen einer parenteralen Eisentherapie

Die intravenöse Eisentherapie wird seit mehr als 50 Jahren besonders von vielen älteren Experten für relativ gefährlich gehalten, hauptsächlich wegen der Berichte über schwere anaphylaktische Reaktionen mit Todesfolge.  Diese betrafen früher das schlecht charakterisierte hoch-molekulare Eisen-Dextran-Präparat Imferon (inzwischen vom Markt),  und gelten heute offenbar noch für das hoch-molekulare Eisen-Dextran Dexferrum®, das in den USA aktuell (noch) zugelassen ist. Bei den neueren, niedermolekularen Präparaten wie Ferrlicit® oder Venofer® sind diese Reaktionen  deutlich seltener geworden, bzw. treten wohl gar nicht mehr auf (Abb. 7) (31, 37)

Abb. 7.         Relative Raten von berichteten lebensbedrohlichen Nebenwirkungen von vier verschiedenen parenteralen Eisenpräparaten. Daten, FDA Medwatch Report 1001-2003, Chertow et al. 38)

Von dem neuen Präparat  Ferinject® gibt es diesbezüglich noch keine Angaben. Der Hersteller ist offenbar sehr optimistisch, das optimale Eisenpräparat anbieten zu können (39).

Was von allen i.v.-Präparaten weniger bekannt ist und weniger beachtet wird, ist die genaue Metabolisierung dieser hochmolekularen Verbindungen in-vivo. Es gibt eine Reihe von Untersuchungen, die zeigen, dass  diese Moleküle im Blut und in Zellen unterschiedlich schnell Eisen freisetzen und dass dadurch durchaus adverse Reaktionen hervorrufen werden können (40, 41). Besonders von stabilen Verbindungen kann es auch zu einer Speicherung von Eisen in langlebigen Zellen kommen, deren medizinische Relevanz momentan vollkommen unklar ist.  Genau genommen gilt dies auch für orale Eisentherapie.  Wir haben unlängst eine Fraktion von nicht-transferrin-gebundenem Eisen im Plasma von Freiwilligen nach Einnahme von 100 mg Eisen nachgewiesen, die potentiell katalytisch aktiv sein kann (42). Diese Effekte sind nach parenteraler Therapie auch bekannt und zwar in weitaus höheren Konzentrationen (43).

Ein weitere Effekt ist Möglichkeit einer „iatrogenen“ Eisenüberladung durch eine parenterale Eisentherapie. Vor 40-Jahren wurde bereits für diese Speicherung von Eisen der Begriff „residuelle Endothelsiderose“ geprägt (41).  Wenn man mit Ferinject® pro Sitzung 1000 mg Eisen infundiert, dann besteht ein hohes Risiko eine „iatrogen bedingte  Eisenüberladung“ zu erzeugen.  Es sein daran erinnert, dass man an anderer Stelle aktuell mögliche Schäden einer Eisenüberladung als Cofaktor bei Arteriosklerose, Krebsentstehung, Diabetes intensiv diskutiert (44).  Genaue Richtlinien und diagnostische Parameter sind zukünftig notwendig, um genau dies zu verhindern.  Zumindest bei Patienten mit chronischer Anämie ist der  Ferritinwert dafür denkbar ungeeignet, wenn Werte um 1000 ng/ml im Einzelfall Eisenüberladung aber auch funktioneller Eisenmangel bedeuten können.

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