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Wir bieten Informationen rund um den Eisenstoffwechsel des Menschen an für Studenten, Ärzte, Patienten. Dieses Projekt steht im Zusammenhang mit unserer langjährigen Arbeit und Erfahrung in der Eisenstoffwechselambulanz des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

 "Interdisziplinäre, klinische Gruppe  Eisenstoffwechsel"  Eisenstoffwechselambulanz,    UKE- Haus  N41, Martinistr. 52, 20246 Hamburg Tel. 040-7410-52389;  Fax 040-7410-54797;                                 

Klinische Symptome von Eisenmangel

Bei ungenügender Eisenzufuhr leeren sich die Eisenspeicher meist langsam, was anfangs nur schleichende Auswirkungen auf unser Wohlbefinden hat, die lange Zeit kaum wahrgenommen werden.  Sind die Speicher aber leer, steht zu wenig Eisen für die Erythropoese zur Verfügung. Ab diesem Zeitpunkt beansprucht die Blutbildung die noch vorhandene Eisenversorgung bevorzugt für sich, je schwerer die Anämie, desto dringlicher.  

In einer eigenen Studie wurden Symptome abgefragt bei 801 Patienten, die bei niedergelassenen Ärzten auf Eisenmangel untersucht wurden. Abb.5.1 zeigt eine graphische Auswertung von Symptomen bei Patienten mit Eisenmangelanämie im Vergleich zu normalen Probanden (1).

Abb.1.         Angegebene Symptome bei Patienten mit (rot) und ohne (blau) Eisenmangel            (logarithmische Skala) (1)

Ein Problem bei solchen Studien ist die Häufigkeit von unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, physische Schwäche, schnelle Erschöpfbarkeit bei allen Patienten, die Ärzte aufsuchen.  Bei dieser Auswertung waren nur „Bleiche Haut und Schleimhäute“, „Kurzatmigkeit“ und „Schwindelgefühl beim Aufstehen“ signifikant häufiger bei Patienten mit Eisenmangel.

In der Literatur wird deshalb meist das Bild beschrieben, das nur eine Eisenmangelanämie eindeutige klinische Auswirkungen zeigt. Dabei zeigen Untersuchungen ziemlich eindeutig, dass auch ein leichter Eisenmangel (Serum-Ferritin < 20-35 µg/L) Symptome wie Müdigkeit, Unkonzentriertheit, etc. verursachen kann. Da diese dem Hausarzt geschilderten Symptome, nicht spezifisch für Eisenmangel sind (s.o), kann die kausale Verbindung am besten durch Interventionsstudien bewiesen werden, die Änderungen der klinischen Beschwerden nach einer Behandlung mit Eisen gegenüber einer Placebogabe aufzeigen (Tab. 1).  

Auf einige dieser „eisenspezifischen Symptome“ wird in den folgenden Abschnitten noch näher eingegangen.

Die Eisenmangelanämie schafft also keinesfalls erstmals eine Symptomqualität, sondern sie ist wichtig, weil sie einen schweren Eisenmangel im Knochenmark  auf diagnostisch einfache Weise  anzeigt. Dieser Eisenmangel herrscht aber dann auch in anderen Geweben  und kann dort Symptome verursachen, was diagnostisch nicht so einfach nachzuweisen ist.

Ein schwerer, chronischer Eisenmangel kann zu progressiven, trophischen Veränderungen und Schäden in Geweben vor allen an Haut und Schleimhäuten führen, die man am häufigsten bei stark wachsenden Kindern aber auch bei jungen Frauen mit Eisenmangel findet:  

•  Mundwinkelrhagaden

• brüchige Nägel und Haare

• Plummer Vinson-Syndrom (Sideropenische Dysphagie) (13) 

Manche Patienten mit schwerem Eisenmangel entwickeln eine Pica, eine seltene Essstörung, bei der Menschen Dinge zu sich nehmen, die keine Nahrungsmittel sind und allgemein als ungenießbar gelten (Kreide, Bleistifte, Tapeten etc.), und die meist gar nicht besonders eisenreich sind. Die Behandlung mit Eisen bessert diese Symptomatik in vielen Fällen (14).

Durch die Anämie ergeben sich zusätzliche klinische Beschwerden, die auch von anderen Anämieformen bekannt sind und nicht spezifisch für Eisenmangel sind wie

•  Blasse Haut, schwach durchblutete Schleimhäute

•  Herzrasen und Herzklopfen

• Kurzatmigkeit, vor allem unter physischer Belastung  

Fatique, Müdigkeit  

Fatigue  ist ein unspezifisches Symptom verbunden mit Antriebslosigkeit, Kurzatmigkeit, körperlicher Erschöpfung und ständig lähmender Müdigkeit, Ermattung schon bei den einfachsten Verrichtungen. Das chronische Fatique-Syndrom ist sehr häufig und sehr belastend für den Patienten bei schweren chronischen Erkrankungen wie Tumorerkrankungen oder Multipler Sklerose.  Es ist aber schon sehr lange bekannt, dass bei einer Gruppe von Patienten ein Zusammenhang zwischen Fatique und Eisenmangel besteht und dass eine Eisentherapie in vielen Fällen wirksam ist (2, 3,15,16).

In einer Studie von Verdon et al. wurden 144 nicht-anämische Frauen im Alter von 18-55 Jahren (mittleres Serum-Ferritin 30 µg/L) mit 80 mg Fe(II)/Tag oder mit Placebo über 4 Wochen behandelt (2). Häufigkeit und Schweregrad verminderten sich deutlich in der Eisengruppe. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass nur Frauen mit Ferritin < 50 µg/L von der Eisenmedikation profitierten.

Unterstützt wurden diese Ergebnisse auch durch eine Untersuchung an einer großen Gruppe von Patientinnen in San Diego (18). In nicht-anämischen Patienten mit Eisenmangel war Fatique, Reizbarkeit und die Häufigkeit von Kopfschmerzen höher als in Personen mit normalen Eisenreserven (Abb. 2). 

Abb. 2.         Häufigkeit von Symptomen bei Patienten mit Eisenmangel ohne Anämie (rote      Balken, Serum Ferritin < 21 ng/ml, Hb > 12 g/dl, n=616) gegenüber Kontrollpersonen (blaue Balken, n=10426) (Lit 18)

Beeinträchtigung der kognitiven Funktion  

Der Einfluss von Eisenmangel auf das Gehirn ist  Gegenstand intensiver Untersuchungen an Versuchstieren und am Menschen, z.B. Neugeborenen und kleinen Kindern, oder an Erwachsenen.  Diese Studien sind aufwendig und kompliziert, am Versuchstier evtl. wenig repräsentativ für den Menschen und am Patienten aus ethischen Gründen nur eingeschränkt möglich. Demzufolge ist die Diskussion über die Auswirkung von Eisenmangel mit und ohne Anämie auf die kognitive Funktion momentan nur als vorläufig zu betrachten. 

Das menschliche Gehirn ist im letzten Drittel der Schwangerschaft und in den ersten beiden Lebensjahren am empfindlichsten für einen Nährstoffmangel, weil es in dieser Phase am stärksten wächst (“brain growth spurt”).   Eisen wird für wichtige Hirnfunktionen benötigt wie z.B. für die Myelinisierung und die Synthese der Neurotransmitter Serotonin und Dopamin (19). In vielen, meist kleineren Studien wurde die Wirkung von Eisenmangel auf die kognitive Entwicklung und das Verhalten von Kindern untersucht. Dazu wurden verschiedene Testverfahren angewendet, die die kognitiven Funktionen messen (z.B. Intelligenzquotient, verbales und quantitatives Lernen, Gedächtnis, Aufmerksamkeit).

Trotz der großen organisatorischen und auch methodischen Schwierigkeiten, solche Studien an sehr kleinen Kindern in der 3. Welt durchzuführen, herrscht eine gewisse Übereinkunft zu folgenden Aussagen (20-22):  

• irreversible Schädigung des Gehirns durch Eisenmangelanämie bei Kinder < 2   Jahren

• Intervention bei Eisenmangelanämie Kinder > 2 Jahren ist wirksam, kognitive Leistungen verbessern sich

• Eisenmangel ohne Anämie zeigt möglicherweise einen geringeren Effekt bei Kindern

• bei Versuchstieren erklärt eine Anämie per se nicht die Gehirnschädigung

 Angesichts der Häufigkeit und Schwere von Eisenmangel in Entwicklungsländern wird Sinn und Nutzen einer effektiven Eisensubstitution und -rophylaxe insbesondere bei Kindern nicht in Frage gestellt, gleichzeitig werden aber weitere Studien angemahnt, die den kausalen Zusammenhang zwischen Eisenmangel und Gehirnfunktion besser aufklären sollten (23).

Methodisch einfacher durchzuführen sind Studien an Erwachsenen. Hier zeigt sich überraschend eindeutig, dass ein Eisenmangel auch auf das nicht-wachsende Gehirn Auswirkung auf kognitive Funktionen haben kann. Murray-Kolb et al. haben junge Frauen im Alter von 18-35 Jahren in Abhängigkeit vom Eisenstatus untersucht (24). Basal war ein Unterschied in den Testergebnissen zwischen Personen mit und ohne Eisenmangel festzustellen. Nach Behandlung verbesserten sich diejenigen Frauen in Testergebnissen betreffend Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Lernvermögen um den Faktor 5-7, die einen Ferritinanstieg zeigten, während non-Responder gleich blieben (Abb. 5.2). Auch der Schweregrad des Eisenmangels hatte einen Einfluss. Die Autoren folgerten, dass die Anämie die Schnelligkeit bei der Lösung der kognitiven Aufgaben herabsetzt, während der Eisenmangel die Präzision der Aufgabenlösung negativ beeinflusst.    

Physisches Leistungsvermögen  

Bei Sportlern ist bekannt, dass eine Anämie die aerobe Leistungsfähigkeit  reduziert, weil eine reduzierte Erythrozytenmasse nur vermindert Sauerstoff zum Gewebe transportieren kann (25).

Drei kürzlich publizierte, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien zeigen darüber hinaus, dass auch die Leistungsfähigkeit bei erschöpften Eisenspeichern vermindert ist,  auch wenn der Hb-Wert stets im Normalbereich liegt. In einer Studie von Hinton et al. erhielten 42 nicht-anämische Frauen mit Speichereisenmangel 2x10 mg Fe(II) oder Placebo über 6 Wochen (6) . Nach einem 4-wöchigen Ausdauertraining  war die Verbesserung einer 15 km Laufzeit doppelt so hoch in der Eisengruppe wie in der Placebogruppe. Hb und VO₂ max wurden nicht beeinflußt.

Abb. 3.         Änderungen in der Leistungsfähigkeit  (z-Score) von Lern-, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsaufgaben bei jungen Frauen (18-35 Jahren) vor und nach Behandlung mit 60 mg Fe(II)/Tag über 16 Wochen (modifiziert nach 24).

In einer Studie von Friedmann et al. wurden 40 junge Elite-Athleten mit niedrigem Serum-Ferritin randomisiert in eine Eisen- und eine Placebogruppe (7). Eine Therapie mit 100 mg Fe(II) in der Eisengruppe über 12 Wochen führte  zu einem signifikanten Anstieg von VO₂max und die Leistungsfähigkeit in einem intensiven Laufbandtest, der in 2-4 Minuten zur Erschöpfung führt, war verbessert.  In einer Untersuchung von Brutsaert et al  wurden 20 untrainierte nicht-anämische Frauen mit 2x10 mg Fe(II) oder Placebo für 6 Wochen behandelt (8). In der Eisengruppe war eine Verbesserung des Ermüdungswiderstandes bei einem dynamischen Beinstreckertest  feststellbar.

Haarausfall

Haarausfall ist ein häufiges Zeichen, über das ca. 25 % aller Frauen in westlichen Ländern klagen. Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und den häufigsten Formen von Haarausfall (diffuse Alopezie bei Frauen, telogenes Effluvium oder Alopecia areata) wird sehr kontrovers diskutiert.  In einigen Arbeiten wird ein Zusammenhang zwischen niedrigem Serum-Ferritin-Werten mit der Häufigkeit von Haarausfall gefunden, in anderen nicht (26-28).  Der Mechanismus, wie ein Eisenmangel Haarausfall verursacht, ist nicht bekannt.  Die eisenabhängige Ribonukleotide-Reduktase ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor der DNA-Synthese. Die Haarfollikel-Matrix-Zellen sind schnell teilenden Zellen, die empfindlich auf eine  mangelhafte Eisenversorgung reagieren können.  

Ein überraschender molekularer Zusammenhang zwischen Haarausfall und Eisen ergab sich durch Untersuchung der Regulation der Hepcidinsynthese (29). TMPRSS6, eine Serin-Protease, baut das stimulierende Signal über Hämojuvelin und BMP6 ab und wird in einigen Arbeiten als der Sensor für Eisenmangel bezeichnet, was eine potentiell besonders wichtige Rolle im Eisenstoffwechsel herausstreicht.  Eine Maus mit einer Mutation in diesem Gen zeigt einen Phänotyp, bei dem es durch Füttern einer normalen Diät zu einer schweren Eienmangelanämie durch hochregulierte Hepcidinsynthese kommt. Außerdem verlieren die Tiere kurz nach der Geburt sämtliche Körperhaare, die durch Füttern einer eisenreichen Diät nachwachsen (Abb. 4).

Abb. 4 Der Mask-Phänotyp in einer 4 Wochen alten Maus (links) mit Eisenmangelanämie infolge Splicing-Mutation im TMPRSS6-Gen. Die Mäuse verlieren alle Körperhaare unter einer normalen Diät. Eine eisenreiche Diät (rechts) kompensiert die Hepcidin-induzierte Eisenmalabsorption und führt zu neuem Haarwuchs  bereits nach 1 Woche (nach Lit  29).

Wahrscheinlich ist also, dass eine gewisse Menge an Eisen unabdingbare Voraussetzung für ein normales Haarwachstum ist. Wenn dies vorhanden ist, spielen viele andere Faktoren eine wichtigere Rolle und es ist deshalb schwierig in den kleinen Versuchs- und Kontrollgruppen einiger Studien, die Auswirkung von Eisenmangel signifikant nachzuweisen.

Größere und gezielter ausgewählte Studien sind notwendig, um den Zusammenhang zwischen Eisenmangel und Haarausfall am Patienten nachzuweisen und den Nutzen einer Eisentherapie als Therapieprinzip in einer Untergruppe von Patienten mit Haarausfall auf rationalere Füße zu stellen.    

Von verschiedenen Seiten wird aber jetzt schon empfohlen, bei Patienten mit Haarausfall den Eisenstatus zu untersuchen. Bei Probanden mit niedrigen Serum-Ferritinwerte (< 70 µg/l)  wird eine orale Eisentherapie über 4-6 Wochen empfohlen.

Restless-Legs Syndrom

Restless legs Syndrom (RLS) ist ein häufiges Beschwerdebild, das  oft übersehen, fehlgedeutet und fehlbehandelt wird (30-32). Diagnostisch wichtig sind vier essentielle Kriterien:

1.  Der Drang, das Bein zu bewegen aufgrund eines unbequemen oder lästigen Gefühls in den Beinen (teilweise auch ohne unangenehmes Gefühl, teilweise mit Beteiligung der Arme)

2          Der Drang sich zu bewegen oder ein unangenehmes Gefühl, das beginnt oder sich verschlimmert  in Phasen der Ruhe und Inaktivität wie z.B. im Liegen oder Sitzen

3.         Der Drang sich zu bewegen oder ein unangenehmes Gefühl verschwinden komplett oder teilweise durch eine Bewegung wie Gehen oder Strecken mindestens solange wie die Bewegung anhält.

4          Der Drang sich zu bewegen oder ein unangenehmes Gefühl sind abends oder in der Nacht schlimmer bzw. treten nur abends oder nachts auf.

RLS  kommt bei 14 % der Frauen und 6 % der Männer in der Bevölkerung in westlichen Ländern vor, in den meisten Fällen in leichter Form, die nicht behandelt werden müssen. In machen (2-3 %) Fällen besteht aber eine  schwere, extrem belastende Ausprägung. Erfahrungen in den Schlaflaboren zeigen, dass ein großer Teil (bis zu 20 %) der allgemeinen Schlafstörungen durch unerkannte Formen des RLS verursacht werden.

2/3 der RLS-Fälle gelten als primäre Form, wobei schon Kinder betroffen sein können. RLS kommt gehäuft in Familien vor, möglicherweise besteht ein autosomal-dominanter Erbgang und eine hohe Konkordanz-Rate von 83 % für gleiche Symptome bei eineiigen Zwillingen (33). Eine genomweite Suche hat eine Assoziation von RLS mit Varianten in drei Genlocis gefunden: MEIS1 (homeodomain Transkriptionsfaktor), BTBD9 (Zink-Finger Transkriptionsfaktor)  sowie die Gene für Protein-Kinase MAP2K5 und LBXCOR1 (homeodomain Transkriptionsfaktor) (34). MEIS1 spielt eine Rolle in der Entwicklung von Gliedmaßen, sodass man RLS als eine genetisch bedingte Entwicklungsstörung sehen könnte.

RLS kann aber auch sekundär sein bei  verschiedenen Ereignisse und Krankheiten wie Schwangerschaft, Nierenversagen, Neuropathie etc.  Die häufigste sekundäre  Form von RLS ist die Assoziation mit Eisenmangel mit und ohne Anämie, die bei bis zu 30 % aller Fälle vorkommt.  Kernspinresonanzuntersuchungen des Gehirns und die histologische Analyse von Autopsiematerial zeigen eine erniedrigte Eisenkonzentration in der Substanzia nigra (35). Eine Untersuchung der Genexpression in Neuromelaninzellen von Patienten mit RLS und Kontrollen zeigten einen Defekt im IRP1-Protein mit der Konsequenz der Entwicklung eines zellulären Eisenmangels (36).

Im Gegensatz zu der Situation bei Haarausfall gilt der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und RLS als gesichert.  Interessanterweise gilt eine Eisentherapie auch hier noch bei Ferritinwerten sinnvoll, die eigentlich noch im unteren Normbereich liegen und es gilt die Empfehlung eine Eisentherapie zu probieren, bei Ferritinwerten bereits <70-100 ng/l!

Die Wirksamkeit  sowohl von einer oralen wie auch einer parenteralen Eisentherapie wurde in kontrollierten Studien nachgewiesen (37, 38).  Die Symptome bessern sich deutlich unter der Eisentherapie (s. Tabelle 5.2). 

 Tabelle 2:     Ergebnisse einer kontrollierten Studie mit oraler Eisentherapie über 12 Wochen (2*215 mg Eisensulfat/Tag mit 100 mg Vit.C. (Lit.

Bei Patienten mit RLS sollte grundsätzlich auf Eisenmangel untersucht werden, schon allein um Nebenwirkungen von unnötigen Therapien zu vermeiden.

Verschiedenes

Eine andere Funktion, die bereits bei Eisenmangel ohne Anämie kritisch gestört sein könnte, ist die Immunabwehr. In einer Studie von Ahluwalia et al. wurden 72 augenscheinlich gesunde, ältere Frauen auf Eisenmangel und auf bestimmte zellbedingte Immunfunktionen untersucht. Bei Frauen mit Eisenmangel betrug die T-Zellproliferation in einem Stimulationstest mit Concanavalin A und Phytohämagglutinin A nur 40–50% des Wertes wie bei Frauen mit normalen Eisenspeichern. Die Autoren vermuten, dass bei Eisenmangel das Risiko für Infektionen bei älteren Menschen ansteigt.

Bei Eisenmangel bereits ohne Anämie wird die Absorption von Eisen im Darm hochreguliert. Dies betrifft zumindest theoretisch auch andere Metalle, die über DMT1 aufgenommen werden, z.B. Cadmium und Blei. In diesem Zusammenhang sind viele Untersuchungen an Versuchstieren und an Kindern und Erwachsenen mit Eisenmangel durchgeführt worden. So wird die Cadmiumkonzentration in der Nahrung in westlichen Ländern bereits für kritisch gehalten, eine Hochregulation von Cadmium im Eisenmangel wäre hier sehr unerwünscht.  Untersuchungen an Nagern zeigen wohl eindeutig, dass Mangel an essentiellen Metallen zu einer erhöhten Cadmiumbelastung im Körper führt, wobei die Absorption sowohl über DMT1 und Ferroportin reguliert wird, als auch unabhängig von diesen Eisentransportern abläuft (40).

Auch zwischen der Bleiabsorption und den Eisenspeichern besteht eine inverse Relation, was besonders relevant ist für Menschen in der 3. Welt, wo weitverbreiteten mit einer Blei-Kontamination zu rechnen ist (41-42). Diesen Effekt kann man offenbar an Kindern direkt nachweisen. So zeigen sich erhöhte Bleikonzentrationen im Blut von Kindern im Libanon, die einen Eisenmangel haben (43).

Unklar ist, welche klinische Relevanz diese eisenbedingte Schwermetallbelastung für Menschen mit nicht behandeltem Eisenmangel wirklich hat? Erfahrungsgemäß sind die zu erwartenden Effekte zu gering, um in Studien direkt nachgewiesen werden zu können. Trotzdem gilt auch in dieser Situation die uneingeschränkte Empfehlung, grundsätzlich alle Personen mit diagnostiziertem Eisenmangel zu behandeln, um die physiologische Eisenspeicher aufzufüllen und damit die DMT1-Aktivität zu begrenzen.  

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