Klassische Diagnostik

Bei V.a. Eisenüberladung gibt es eine Reihe von indirekten und direkten Labor-Parametern, die zur Diagnosenstellung wichtig sind und in einem bestätigten Fall über das Maß der individuell vorliegenden Eisenüberladung Auskunft geben können. Indirekte Laborparameter sind als Folge der Eisenüberladung verändert. Direkte Parameter weisen bei der hereditären Hämochromatose unmittelbar den Gendefekt oder die Fehlfunktion des mutierten Proteins nach oder quantifizieren die exzessive Eisenspeicherung in verschiedenen Geweben.

Indirekte diagnostische Parameter                                                                                 Die indirekten Parameter im Blut wie z.B. Serum-Eisen, Transferrin-Eisen-Sättigung, Transferrin oder die totale Eisenbindungskapazität sind empfindliche Parameter, die bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf pathologisch verändert sind. Allerdings gibt es keine Korrelation mit dem Grad der vorliegenden Eisenüberladung. Das Serum-Ferritin ist bei allen Formen von Eisenüberladung ein sehr wertvoller Parameter, weil sein Wert intraindividuell mit zunehmender Eisenüberladung ansteigt. Im Bereich Eisenmangel und bei normalen Eisenspeichern kann man Serum-Ferritin in guter Näherung sogar quantitativ in Speicher-Eisen umrechnen: ein Anstieg des Serum-Ferritins um 1 µg/l entspricht 8 mg Speicher-Eisen (Walters et al. 1973).

Bei Patienten mit Eisenüberladung ist allerdings zu beachten, dass die Korrelation zwischen Serum-Ferritin und den individuell erhöhten Eisenspeichern im Einzelfall schlecht sein kann. Auch werden häufig falsch erhöhte Werte (z.B. bei akutem Leberzellschaden, Entzündung, Tumor, etc.) gemessen. Anhand der umfassenden klinischen Erfahrung mit Hämochromatose weiß man, dass bei einem gegebenen Patienten die im Körper akkumulierte Speicher-Eisenmasse mit der Zeit zunimmt. Bei der Bewertung der bei der Eisenüberladung veränderten Laborparameter ist somit das Lebensalter unbedingt zu berücksichtigen (Tabelle 1).

Tabelle 1: Typische diagnostische Parameter bei hereditärer Hämochromatose

Direkte diagnostische Parameter                                                                                      

Bei den direkten diagnostischen Parametern war die klassische Referenzmethode zur Bestätigung einer Eisenüberladung bisher die Leberbiopsie. Bei einer Hämochromatose im Anfangsstadium findet sich eine betont parenchymale Speicherung von Eisen in Form von Berliner Blau anfärbbarem Ferritin- und Hämosiderin-Eisen. Im Frühstadium sind Kupffer-Zellen und Sinusendothelzellen noch weitgehend eisenfrei. Bei schwergradiger Hämochromatose findet sich dann aber eine gleichmäßige Verteilung von überschüssigem Speicher-Eisen.

Histologisch ist eine Abschätzung der Siderose in Form eines Scoring-Systems möglich (Scheuer et al. 1962, Brissot et al. 1981). Die Diagnose einer Hämochromatose allein aus der Leberbiopsie ist allerdings bekanntermaßen problematisch (Bartolo 1998). Genauer ist die chemische Bestimmung von Eisen aus dem Biopsiematerial (Bassett et al. 1986, Bonkovsky et al. 1990). Die Leber-Eisenkonzentration ist das beste Maß zur Einschätzung der individuell vorliegenden Eisenüberladung. Berücksichtigt man das Lebensalter, so läßt sich ein hepatischer Eisenindex errechnen, der bei Patienten mit homozygoter Hämochromatose in charakteristischer Weise erhöht ist und sich von dem bei Normalpersonen, heterozygoten Genträgern und Probanden mit ethanolischer leichter Lebersiderose unterscheidet.

Die Leber-Eisenkonzentration kann auch nichtinvasiv gemessen werden, sodaß dann die invasive Leberbiopsie überflüssig wird. Im Rahmen von Studien kann man die Eisenablagerung im Herzmuskel oder in der Darmmukosa analysieren. Die Eisenablagerung im Herzen ist bei Eisenüberladungserkrankungen deshalb von besonderer Bedeutung, weil ein Herzversagen die häufigste Todesursache sowohl bei hered. Hämochromatose als auch bei Posttransfusionssiderosen darstellt (Buja und Roberts 1971, Cutler et al. 1980). Der genaue pathophysiologische Mechanismus, der zum klinischen Bild der Kardiomyopathie oder Arrhythmie führt, ist aber noch unklar. Wegen des invasiven Charakters der Untersuchung ist die Indikation für eine Herzmuskelbiopsie bei V.a. hered. Hämochromatose natürlich sehr begrenzt gegeben.

Weniger belastend ist eine Biopsie aus Magen bzw. Duodenum. Es zeigt sich dabei ein deutlicher Unterschied zwischen Hämochromatose und sekundären Siderosen (Düllmann et al. 1991). Bei der Hämochromatose ist der Eisengehalt in Plasmazellen erhöht, nicht aber in Makrophagen der Darmschleimhaut; während sich bei Posttransfusionssiderosen eine massive makrophageale Eisenspeicherung findet. Genau diese Differentialdiagnose ist bei der Abklärung einer fraglichen Hämochromatose in der Praxis aber relativ unwichtig, denn Patienten mit sekundären Siderosen sind durch die Vorgeschichte (Polytransfusion, „iron-loading anemia") eigentlich immer bekannt. Für die Routinediagnostik ist deswegen auch die Magen/Darmbiopsie eher ungeeignet.

Unter Verwendung einer 59Fe-markierten Testverbindung und eines Ganzkörperzählers kann die Hochregulation der intestinalen Eisenabsorption bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose in der Aufladephase direkt gemessen werden (Marx 1979, Heinrich 1983, McLaren et al. 1991). Ähnlich wie im Eisenmangel wird bei Hämochromatose aus einer Testdosis von < 1 mg Fe typischerweise eine Ganzkörperretention von > 50 % gemessen, der Mukosa-Plasma-Transfer ist ebenfalls hoch (90-100 %). Bei Patienten mit fortgeschrittener Eisenüberladung findet dann allerdings doch eine Herunterregulation statt (Absorption: 30-40 % der Testdosis). Ein signifikanter Unterschied zu Normalpersonen bleibt allerdings immer noch erhalten.

Nichtinvasive Messung der Gewebeeisenüberladung                                                       

In den letzten Jahren sind drei Methoden zur nichtinvasiven Leber-Eisen-Quantifizierung untersucht worden, Computertomographie (CT), Magnetische Resonanz-Tomographie (MRT), und SQUID-Biomagnetometrie (BM). In der Computertomographie zeigt sich eine schwere Lebersiderose durch einen Anstieg der CT-Nummern (Hounsfield units). Allerdings ist die Sensitivität im Bereich der leicht- bis mittelgradigen Lebersiderose sehr gering, und es ist kaum möglich, eine alkohol-induzierte Lebersiderose von einer frühen Hämochromatose zu unterscheiden (Guyader et al. 1989). Bei der magnetischen Resonanz-Tomographie besteht eine inverse Korrelation zwischen Eisenbeladung der Leber und der Signalintensität und eine in-vivo- Leber-Fe-Quantifizierung ist prinzipiell möglich (Kaltwasser et al. 1990).

Wir haben die SQUID-Biomagnetometrie zur nichtinvasiven Messung der Leber-Eisen-Konzentration bei primären und sekundären Eisenüberladungen untersucht (Fischer et al. 1989, Fischer 1998, Nielsen et al. 1995, 1998a,b). Bei der Messung wird die Störung eines von außen angelegten kleinen (20 mT), aber hochkonstanten Magnetfeldes durch das paramagnetische Speicher-Eisen in der Leber des Patienten aufgezeichnet und direkt in die Eisenkonzentration umgerechnet. Das Ergebnis der Untersuchung steht on-line zur Verfügung. Eine Kalibrierung mittels Leberbiopsien von entsprechenden eisenüberladenen Patienten ist eigentlich notwendig, zeigt aber die Richtigkeit der Ergebnisse. Diese Technik erlaubt die schnelle und zuverlässige Messung der individuell vorhanden Leber-Eisen-Konzentration und ersetzt damit die invasive Leberbiopsie in fast allen Fällen (Abb.1).

Literatur

Bassett ML, Halliday JW, Powell LW (1986) Value of hepatic iron measurement in early hemochromatosis and determination of the critical iron level associated with fibrosis. Hepatology 6:24-29.

Bonkovsky HL, Slaker DP, Bills EB, Wolf DC (1990) Usefulness and limitation of laboratory and hepatic imaging studies in iron storage disease. Gastroenterology 99:1079-1091

Bartolo C, McAndrew PE, Sosolik RC, Cawley KA, Balcerzak SP, Brandt JT, Prior TW (1998) Differential diagnosis of hereditary hemochromatosis from other liver disorders by genetic analysis: gene mutation analysis of patients previously diagnosed with hemochromatosis by liver biopsy. Arch Pathol Lab Med 122:633-637

Brissot P, Bourel M, Herry D, et al. (1981) Assessment of liver iron content in 271 patients: a reevaluation of direct and indirect methods. Gastroenterology 80:557-565

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Düllmann J, Wulfhekel U, Mohr A, Riecken K, Hausmann K (1991) Absence of macrophage and presence of plasmacellular iron storage in the terminal duodenum of patients of patients with hereditary haemochromatosis. Virchows Archiv A Pathol Anat 418:241-247

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Marx, JJM. Mucosal uptake, mucosal transfer and retention of iron, measured by whole-body counting (1979) Scan J Haematol 23:293-302

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