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Wir bieten Informationen rund um den Eisenstoffwechsel des Menschen an für Studenten, Ärzte, Patienten. Dieses Projekt steht im Zusammenhang mit unserer langjährigen Arbeit und Erfahrung in der Eisenstoffwechselambulanz des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

 "Interdisziplinäre, klinische Gruppe  Eisenstoffwechsel"  Eisenstoffwechselambulanz,   UKE- Haus  N41, Martinistr. 52, 20246 Hamburg Tel. 040-7410-52389;  Fax 040-7410-54797;                                 

Genetische Eisenüberladung, hereditäre Hämochromatose

Der Begriff Hämochromatose geht auf von Recklinghausen zurück, der fälschlicherweise Hämoglobin als Ursprung der Eisenablagerung in der Leber ansah. Unter diesem Begriff wurde anfangs eine Eisenüberladung bei unterschiedlichen Grunderkrankungen verstanden (3,4). Die heute gängige Bezeichnung der hereditären (Synonym: idiopathische, primäre) Hämochromatose wurde dann einige Zeit allein für die HLA-assozierte, genetisch bedingte Form der Eisenüberladung verwendet (5).

Heute kennen wir unter dem Begriff vier verschiedene genetische Formen der Hämochromatose (+ Tab. 2.1), die als Typ1 bis Typ 4 bezeichnet werden (6).

 Tab. 2.1:         Einteilung der hereditären Hämochromatose

 Während Typ 1 bei uns häufig vorkommt, sind Typ 2-4 sind sehr seltene Formen der erblichen Eisenspeicherkrankheit.  Im Folgenden wird nur die HFE-assozierte Hämochromatose (Typ1) etwas näher beschrieben.

HFE-assoziierte Hämochromatose; Typ 1 Hämochromatose

Diese Form der hereditären Hämochromatose ist eine der häufigsten monogen vererbten Krankheiten der kaukasischen Bevölkerung Nordeuropas, Amerikas, Australiens. Die Homozygoten-Frequenz ist ungefähr 1 auf 300 Personen in der Normalbevölkerung. Die Gen-Frequenz ist 1:20, die Heterozygotenhäufigkeit ist 1 auf 10 Normalpersonen (6). Die Genhäufigkeit legt nahe, dass die heterozygote Form einen Selektionsvorteil in der Evolution geboten hat.  Heterozygote Genträger haben gegenüber der Normbevölkerung eine leicht positive Eisenbilanz, was  während ausgedehnter Hungerphasen, bei häufigen Schwangerschaften oder für eine verbesserte Abwehr gegen Infektionen hilfreich gewesen sein kann.

Klinische Symptomatik

Bedingt durch die progressive Eiseneinlagerung in parenchymale Organe kann es meist im höheren Lebensalter (ab 40-50 Jahren) zu vielfältigen klinischen Symptomen kommen (7). Die Leber-Eisen­konzentration ist ein guter Anhalt für das Ausmaß der individuellen Eisenspeicherung. Es besteht eine Korrelation zwischen Leber-Eisen und der Häufigkeit von Leberzirrhose, Diabetes und Hautpigmentierung. Dieser Zusammenhang ist nicht gegeben für die Arthropathie, die vor allem die Metacarpophalangealgelenke der Finger betrifft und die in einigen Fällen erst nach erfolgter Eisenentzugstherapie erstmals auftritt (8).

Abb. 3. Häufigkeiten von Symptomen und diagnostischen Merkmalen bei hered. Hämochromatose Typ1 (Zahlenangaben unveröffentlichte Ergebnisse)

Auffällig ist, dass die Häufigkeit von irreversiblen Schäden (Leberzirrhose, Diabetes) bei Diagnosestellung in den letzten Jahren stark rückläufig ist. In unserem eigenen Patientenkollektiv, das in den letzten 8 Jahren diagnostiziert worden ist, findet sich nur noch in ca. 10 % der Fälle eine Leberzir­rhose. Dies ist zum einen auf eine verbesserte Diagnostik und frühzeitige Therapie zurückzuführen, zum anderen scheint die Penetranz der HFE-asso­ziierten Hämochromatose eher gering zu sein, sodass man heute auch viele klinisch nicht betroffene Patienten findet. Zwei große Studien wiesen eine vergleichsweise niedrige klinische Ausprägung bei in Screeningstudien neu entdeckten homozygoten C282Y-Trägern nach (9,10). Tab. 2.2:

Die C282Y-Homozygotie ist der einzig gängige Genotyp, der einen klinisch relevanten Hämochromatose-Phänotyp produziert. Andere Mutations-Konstellationen (C282Y/H63D-Compound-Heterozygotie, H63D-Homozygotie), führen nur in wenigen Einzelfällen zu signifikanten biochemischen oder klinischen Symptomen in Richtung Eisenüberladung.  Seit der Identifizierung des HFE-Gens 1996 hat es viele Untersuchungen zu möglichen modifizierende Faktoren des phenotypischen Ausprägungsgrades der Hämochromatose gegeben. Dabei wurden äußere Einflussfaktoren (Ernährung, Alkohol, Drogen, metabolisches Syndrom) genauso diskutiert wie genetische Ursachen (häufige Polymorphismen in der BMP-Hepcidinaktivierungskaskade) (11). Aktuell werden auch Variationen in der Hepcidin-Promotorregion diskutiert (12), die zu einem schweren Phänotyp mit besonders niedrigen Hepcidinspiegeln führen (13).

Diese neueren Erkenntnisse sollten insgesamt keinesfalls dazu führen, die Typ1 Hämochromatose insgesamt zu verharmlosen. Einzelne Patienten sind bereits in frühen Jahren schwer betroffen und weisen substantielle eiseninduzierte Organschäden auf, sodass in jedem diagnostizierten Fall eine konsequente, vorsorgliche Eisenentzugstherapie durch Aderlässe erfolgen sollte.

Die erschöpfende Aderlasstherapie (ca. 500 ml Blutentzug = 250 mg Eisen/Woche) ist nach wie vor die effektivste Behandlungsmöglichkeit bei der erblichen Eisenspeicherkrankheit (14). Es wird solange therapiert, bis sich eine leichte Eisenmangelanämie (Hb stabil < 12 g/dl, Serum-Ferritin < 30 µg/l) einstellt. Es folgt dann später eine Erhaltungstherapie (3-6 Aderlässe/Jahr), die weiter überschüssig aufgenommenen Eisenmengen gleich entfernt und somit einer Reakkumulation von Eisen dauerhaft entgegenwirkt.