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Wir bieten Informationen rund um den Eisenstoffwechsel des Menschen an für Studenten, Ärzte, Patienten. Dieses Projekt steht im Zusammenhang mit unserer langjährigen Arbeit und Erfahrung in der Eisenstoffwechselambulanz des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

 "Interdisziplinäre, klinische Gruppe  Eisenstoffwechsel"  Eisenstoffwechselambulanz,  UKE- Haus  N41, Martinistr. 52, 20246 Hamburg Tel. 040-7410-52389;  Fax 040-7410-54797;                                 

Definition von Eisenmangel

Eisen ist ein essentielles Spurenelement, das dem menschlichen Körper mit der Nahrung zugeführt werden muss (1). Bei einem ausgeglichenen Eisenhaushalt weisen Männer einen höheren Gesamtkörpereisengehalt auf als Frauen (50 mg/kg gegenüber 38 mg/kg) (1,2). Das liegt zum einem an der höheren Erythrozyten- und Skelettmuskelmasse bei Männern, zum anderen auch an der höheren Menge an Speichereisen in Knochenmark, Leber und Muskulatur (Männer 500 – 1000 mg, prämenopausale Frauen 300 – 400 mg).

Wenn das Gleichgewicht zwischen Eisenaufnahme und Eisenbedarf über längere Zeit gestört ist (negative Eisenbilanz), werden anfangs die physiologischen Eisenspeicher abgebaut, später kommt es zur Beeinträchtigung von verschiedenen Stoffwechselwegen. (Abb. 3.1). Ein Eisenmangel im klassischen Sinne meint einen absoluten Mangel an Eisen im Körper (2,3). Ein neuer Begriff ist der „funktionelle Eisenmangel“, bei dem vorhandenes Eisen aus bestimmten Gründen für einen ggf. erhöhten Bedarf, z.B. im Knochenmark, nicht  ausreichend (schnell) genutzt werden kann (è Kap 3.3. ) (4).

Abb. 1. Negative Eisenbilanz, d.h. Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen Eisenaufnahme über die Nahrung oder Therapie und dem Eisenbedarf bzw. Eisenverlust.

Diagnostische Parameter

Es stehen verschiedene diagnostische Parameter zur Verfügung, um bei einem gegebenen Patienten einen Eisenmangel zu erkennen und den Schweregrad zu erfassen.

Serum Ferritin  

Das Eisenspeicherprotein Ferritin spielt eine Schüsselrolle im zellulären Eisenstoffwechsel. Seine Fähigkeit Eisen zu sequestrieren ist wichtig, um das essentielle Eisen bei Bedarf aus der Reserve bereitzustellen, und um das überschüssige, toxische Eisen zu binden und damit zu entgiften.  Ferritin besteht aus einem Kern von Eisenoxid-Hydroxid-Phosphat-Komplex ([FeO(OH)]₈[FeO(H₂PO₄)]), der von einer Hohlkugel aus 24 Untereinheiten (H- und L-Apoferritin) umhüllt wird (5). Ein Ferritinmolekül kann bis zu 4500 Eisenatome speichern (MW bis zu 900.000 Dalton). Der Eisentransport erfolgt über definierte Kanäle der Proteinhülle. Isoferritine unterscheiden sich in der Zusammensetzung ihres Hüllproteins. Basische (mehr L-Untereinheiten) kommen in  Leber, Milz und Knochenmark vor. Saure H-Typ-Ferritine sind eisenärmer und kommen  vorwiegend im Herz, in der Plazenta aber auch in Tumorzellen vor. Antikörper in den handelsüblichen Ferritinassays erfassen beide Formen. Der Ursprung von Plasmaferritin ist nicht ganz klar. Die Eisenspeicher befinden sich Knochenmark, Muskulatur und Leber im Makrophagen/Monozytensytem und in Hepatozyten,  Makrophagen und Ferritin korreliert mit diesen Speichern, sodass man davon ausgeht, dass diese Zellen physiologischerweise glykosyliertes Ferritin ins Plasma sekretieren (6).

Abb. 2. Struktur des Ferritins. H und L-Untereinheiten formen eine Hülle, in der bis 4500 Eisenatome gespeichert werden können. Der Im- bzw. Export von Eisen läuft über zwei verschiedene Kanäle.

 Nachdem Ferritin als intrazelluläres Protein seit Jahrzehnten bekannt war, galt bis in die 70-iger Jahre, dass Ferritin nur unter pathologischen Bedingungen im Serum nachweisbar sei (7).  1972 wurde erstmals ein empfindlicher Radioimmunoassay entwickelt, mit dem Ferritin im Serum nachzuweisen war (8). Es wurde in der Folgezeit schnell deutlich, dass dem Serum-Ferritin eine große diagnostische Bedeutung zukommt (9, 10).   Obwohl die physiologische Funktion von Ferritin im Plasma unklar ist, so liefert die Ferritinbestimmung eine semiquantitative Aussage über den Füllungsgrad von Eisenspeichern sowohl bei Eisenmangel als auch bei Eisenüberladung. Serum-Ferritin zeigt keine Tag-zu-Tag-Variation und es gibt wohl keine falsch erniedrigten Werte, d.h. ein niedriger Serum-Ferritinwert beweist einen Eisenmangel.  Die Ferritinbestimmung gilt als sehr zuverlässig, große Labore führen regelmäßig Ringversuche durch, die sich an internationalen  Standards orientieren.

Problematisch sind allerdings falsch erhöhte Ferritinwerte, die nicht mit den Eisenspeichern korrelieren. Ferritin ist auch Teil des Akut-Phase-Systems, das empfindlich auf Gewebsverletzungen zum Beispiel bei Infekten, Tumoren, reagiert. Insbesondere Leberschäden setzen häufig Ferritin aus Leberzellen frei, die in der Menge deutlich das normale Plasmaferritin übertreffen und dann eine Eisenüberladung vortäuschen. Der Eisengehalt von Ferritin im Plasma kann bestimmt werden. Entgegen anfänglichen Erwartungen ist dieser aufwendiger zu bestimmende Parameter der einfachen Ferritinbestimmung nicht überlegen (11).

Serum-Eisen, Transferrin, Transferrin-Eisen-Sättigung

Im Blut wird Eisen an Transferrin gebunden transportiert. Transferrin ist im Normalfall nur zu ca. 1/3 mit Eisen gesättigt, wobei zwei Atome Eisen sehr fest (K_d= 10^-23 M) an einem Molekül Transferrin binden (12). Seit der Einführung der Serumeisen-Untersuchung 1937 sind zahlreiche Angaben über Normalwerte bei Männern und Frauen erschienen (13). Die Bestimmung sollte immer morgens nüchtern erfolgen, eine gewisse Tag-zu-Tag Variation ist vorhanden, sodass die Aussagekraft in Richtung Eisenmangel problematisch ist. Das Serum-Eisen ist empfindlich gegen Eisenüberladung und spielt deshalb beim Screening auf hered. Hämochromatose eine einfache und wichtige Rolle.  Bei Infekten ist das Serum-Eisen häufig erniedrigt, was als Abwehrmehrmechanismus gegen bakterielle Infektionen gesehen wird, da Bakterien auf die Eisenversorgung  aus dem Plasma angewiesen sind.

Früher wurde zusätzlich häufig die Totale Eisenbindungskapazität gemessen, indem eine definierte Menge Eisen zu Serum-Proben zugesetzt wurde und der nicht von Transferrin abgesättigte Anteil zurückgemessen wurde (14). Diese Bestimmung ist heute weitgehend durch die direkte  Bestimmung von Transferrin verdrängt worden. Transferrin ist erhöht im schweren Eisenmangel und erniedrigt bei Eisenüberladung, beide Veränderungen dokumentieren den Versuch der Gegenregulation des Körpers, um mehr bzw. weniger Eisen in Zellen aufzunehmen.  Serum-Transferrin hat einen Kohlenhydratanteil, der über Sialinsäurereste an Transferrin gebunden ist. „Karbodeficientes“ Transferrin ist eines der besten diagnostischen Parameter für regelmäßigen starken Alkoholmissbrauch. Die Konzentration von mono- und die disialo-Isoformen (üblicherweise 1%) steigen bei Alkoholismus zu Lasten der tetra oder hexa-Isoformen stark an (auf 10 %) (15).

Die Transferrin-Sättigung wird anhand des gemessenen Transferrin-Werts und des freien Eisens im Serum errechnet. Die Transferrin-Sättigung ist ein sehr empfindliches Maß für die Menge an Eisen, die für die Erythropoese und den zellulären Bedarf verfügbar ist. Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen ist die Transferrin-Sättigung meist im unteren Normbereich oder leicht reduziert.  

Löslicher Transferrin-Rezeptor

Der lösliche Transferrin-Rezeptor ist ein Teilstück des normalen Oberflachenrezeptors und kann durch Proteolyse als lösliche Form ins Blut freigesetzt werden. Dieser als „Shedding“ bezeichnete, offenbar physiologische Prozess, ist für viele Proteine unterschiedlichster Struktur und Eigenschaften beschrieben, dazu gehören Rezeptoren, Liganden, Zelladhäsionsmoleküle und Ektoenzyme (16). Die Zahl der TfR auf der Zelloberfläche reflektiert den Eisenbedarf der betreffenden Zellen. Ein Eisenmangel führt zu einer Induktion der Transferrinrezeptorsynthese. Es gibt eine Reihe von Studien, die die Messung des löslichen Transferrinrezeptors bei Patienten mit Eisenmangel und Eisenüberladung als neuen quantitativen Eisenparameter favorisieren (17). Insbesondere bei Infekten soll die Bestimmung weniger falsch veränderte Werte zeigen als das Serum-Ferritin. Der sogenannte Ferritinindex (sTfR/logSerum-Ferritin) wird als gutes Maß für das Ganzkörpereisen angesehen (18)

Zinkprotoporphyrin

Ein Mangel von verfügbarem Eisen für die Erythropoese führt zu einem Einbau von Zink in den Protoporphyrin-Komplex und damit zu einer Bildung von Zinkprotoporphyrin (ZPP) anstatt von Hämoglobin, was an der starken Fluoreszenz von ZPP einfach uns kostengünstig  bestimmt werden kann (19).

Es konnte gezeigt werden, dass die Zinkprotoporphyrin-Werte eng mit dem Anteil hypochromer Erythrozyten bei Patienten mit Eisenmangelanämie korrelieren (20). ZPP ist ein Meßparameter, der als Endpunktskontrolle der Erythropoese angesehen werden kann, auch bei eisendefizitärer Erythropoese mit normwertigen oder nur gering verminderten Eisenspeichern und Transportproteinen zeigen sich deutlich erhöhte Werte. Einschränkend gilt aber, dass die ZPP-Messung bei Schwangeren, Kindern, Thalassämie-minor Patienten und bei renaler Anämie kein empfindlicher Test auf Eisenmangel ist (20, 21). 

Hämoglobin in Retikulozyten, Anteil hypochromer Erythrozyten

Mit modernen Duchflußzytometern (z.B. Technikon H1-3) kann man die Retikulozyten oder Erythrozyten hinsichtlich Größe und ihrem individuellen Hämoglobin-Gehalt erfassen (22). Da Retikulozyten nur ein bis zwei Tage zirkulieren, reagiert der Anteil des Hämoglobins im Retikulozyten (CHr) zeitnah auf eine Einschränkung der Eisenversorgung, während die üblichen Blutbildparameter (MCH, MCV) erst nach Wochen bis Monaten eine Veränderung anzeigen. Bereits früh wurde auch erkannt, dass der Anteil der hypochromen Erythrozyten (%Hypo) ein sehr sensitiver Marker für eine eisendefizitäre Erythropoese unter fortgesetzter Erythropoetin-Therapie ist. Die abnormal kleinen und hämoglobinarmen maturen Erythrozyten  reagieren im Vergleich zu CHr aber deutlich später (23).

Von Thomas und Thomas stammt eine Auswertung von CRP, CHr und Ferritinindex  (24,25). Gegenüber einer alleinigen Ferritinbestimmung zeigt das 4-Felder-Diagramm nach Meinung der Autoren Vorteile in der Abklärung und Verlaufsbeurteilung komplexer Eisenstoffwechselstörungen, insbesondere von funktionellem Eisenmangel bei Patienten mit renaler Anämie (Abb. 3.3). Zudem können für einzelne Patienten therapeutische Empfehlungen ausgesprochen und der Erfolg kontrolliert werden.

Abb. 3.         4-Felder-Diagramm nach Thomas und Thomas ( 25) von 154 Patienten mit Anämie ohne akute-Phase-Reaktion (CRP<5).  1, ausreichende Eisenspeicher; 2, verminderte Speichereisenreserve bei noch nicht vorhandenem funktionellen Eisenmangel; 3,  Mikrozytäre, hypochrome Erythropoese aufgrund eines klassischen Eisenmangels; 4, Funktioneller Eisenmangel bei normaler oder vermehrter Speichereisenreserve.

Diese „High-End“-Diagnostik von Eisenparametern bei Patienten ist aufwendig, kompliziert und kostenträchtig. Die Ergebnisse und Aussagen sind etwas verwirrend und es ist für den normalen Patienten mit einfachem Eisenmangel schwer zu erkennen, wo der diagnostische Vorteil liegt. Für Patienten mit komplexen Krankheiten und Therapien (z.B. parenterale Eisentherapie begleitend zur Behandlung rHuEPO) und evtl. sekundär veränderten Serum-Ferritinwerten  könnte diese Art der Diagnostik aber nützlich sein.    

Hepcidin/BMP6

So wie bei Diabetes mellitus das Hormon Insulin gemessen werden kann und dadurch wichtige Informationen über die Insulinsynthese und Insulinresistenz erhalten werden, so kann man bei Eisenmangel theoretisch das Eisenhormon Hepcidin im Urin oder Serum bestimmen. Experimentell gibt es dazu bei Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen, inkl.  Eisenmangelanämie und Anämie bei chronischer Erkrankung,  bereits zahlreiche Befunde (26, 27). Ein großes Problem ist die reproduzierbare Analyse von Hepcidin, für das es bisher keinen allgemein verfügbaren, weltweit akzeptierten immunologischen Test gibt (28). Grund ist Schwierigkeit, optimale Antikörper gegen dieses kleine (25 AS) und hochkonservierte Peptid herzustellen. Bisher scheinen Methoden am zuverlässigsten zu sein, die Hepcidin säulenchromatographisch reinigen und dann mittels Massenspektroskopie bestimmen (29).  Wegen dieser technischen Probleme gibt es von Patienten mit verschiedenen Krankheiten nur wenige Daten, teilweise nur Einzelbefunde. Es ist aber absehbar, dass die Hepcidinbestimmung zukünftig diagnostisch wertvoll sein könnte.  Mögliche Anwendungsfelder könnten sein: das Erkennen einer Eisenmangelkomponente bei Patienten mit Anämie bei chronischer Erkrankung, Screening und Verlaufkontrolle von hereditärer Hämochromatose, Abschätzung der Eisenüberladung und der erythrpoetischen Aktivität von „iron-loading anemias, Therapiekontrolle der EPO-Medikation bei renaler Anämie.

BMP6 ist aktuell gerade als wichtiger Aktivator der HJV/BMP-Kaskade erkannt worden. Möglich erscheint, dass dieser Parameter einfacher und zuverlässiger zu messen sein wird, und dabei ähnliche interessante Aussagen wie die Hepcidinbestimmung liefern könnte.  

Referenzmethoden

Als Referenzmethoden für die Untersuchung des individuellen Eisenstatus gelten unverändert die histologische Beurteilung von Knochenmarksausstrichen nach Berliner Blau-Färbung und die Messung der intestinalen ⁵⁹Fe-Absorption nach oraler Gabe von analytischen (10 µMol) oder therapeutischen  (100 mg) Eisendosen (30-32). Die Knochenmarkbiopsie ist naturgemäß invasiv und schmerzhaft, die Verwendung von radioaktivem Eisen beinhaltet eine (kleine) Strahlenbelastung für den Patienten und setzt das Vorhandensein von Spezialgeräten voraus. Beide Referenzmethoden werden deshalb nur noch begrenzt eingesetzt,  sie liefern aber im Einzelfall immer noch wertvolle Informationen.       

Eisen im Knochenmarksausstrich

Die licht- und elektronmikroskopische Beurteilung von nicht-Häm-Eisen im Knochenmarkzellen ermöglicht die Beurteilung von Störungen des Eisenstoffwechsels.  Physiologischerweise findet sich Speichereisen in Knochenmarkmakrophagen in Form von freien Ferritinmolekülen im Cytoplasma (Berliner-Blau-Reaktion: diffuses Eisen (normal 1+ bis 4+) oder in Form von aggregiertem Ferritin oder Hämosiderin in Siderosomen (scholliges Eisen, normal + bis 3+) (30, 31).  Im Zuge der Erschöpfung der Eisenreserven wird immer weniger diffuses oder scholliges Eisen nachweisbar, ein substantieller Eisenmangel ist also am fehlenden Speichereisen zu erkennen. Diese Technik ist spezifisch auf Eisenmangel, Störungen durch Infekt etc. wirken sich nicht störend aus, die Abgrenzung zwischen Eisenmangelanämie und einer ebenfalls hypochromen, mikrozytären Anämie bei  Thalassämie ist  möglich.

Untersuchung mit ⁵⁹Fe

Unter Verwendung eines empfindlichen Großraumradioaktivitätsdetektors mit 4 -Meßgeometrie kann die intestinale Absorption von ⁵⁹Fe aus einer diagnostischen Dosis von 10 µMol (=0.56 mg) ⁵⁹Fe²⁺ gemessen werden (30). Absorbiertes Eisen hat eine sehr lange biologische Halbwertszeit (Frauen, 1575 Tage; Männer 2229 Tage), sodass die Ganzkörperretention nach 10-14 Tagen ein gutes Maß für Eisen-Absorption dargestellt. Die ⁵⁹Fe-Absorption und die ⁵⁹Fe-Erythozyteninkorporation nach > 10 Tagen  lassen eine Malabsorption bzw. eine Malutilisation von Eisen bei bestimmten Krankheiten erkennen (Eisenmalabsorption bei Zottenatrophie, Eisenmalutilisation bei Entzündung/Infekt). Mit der absorbierten ⁵⁹Fe-Dosis, die sich bei Patienten mit Eisenmangelanämie nach > 10 Tagen vollständig im Hämoglobin zirkulierender  Erythrozyten befindet,  kann man sehr präzise Blutverluste quantifizieren und auf dieser Weise z.B. Hypermenorrhoen von gastrointestinalen Blutverlusten unterscheiden.   

Einteilung des Eisenmangels ´

Obwohl entsprechende diagnostische Kriterien seit  Jahrzehnten bekannt  sind, gibt es bis heute keine weltweit akzeptierte Einteilung für Eisenmangel. Im Folgenden werden die gängigsten Konzepte vorgestellt. 

Prälatenter, latenter und manifester Eisenmangel     

Eine schlüssige und praxisbewährte rein diagnostische Einteilung stammt von Hausmann und Heinrich aus den 70-ziger Jahren (30). Dabei wurden die klassischen Blutparameter (Serum Ferritin, Hämoglobin, Serum Eisen, Transferrin) mit aufwendigeren Techniken wie histochemische Beurteilung von Eisen in Knochenmarksausstrichen, der ⁵⁹Fe-Absorption, erschöpfende Phlebotomien an 425 Patienten verglichen. Die Hochregulation der intestinalen Eisenabsorption beginnt bereits bei der Entleerung der Eisenspeicher, was zuverlässig am Absinken des Serum-Ferritins bei normalem Hämoglobin erkannt werden kann. Dieses Stadium wird als prälatenter Eisenmangel bezeichnet (Abb. 3.4). .

Abb. .4.         Diagnostische Parameter bei Eisenmangel mit und ohne Anämie nach Hausmann und Heinrich. 1, prälatenter Eisenmangel; 2. latenter Eisenmangel; 3. manifester Eisenmangel. Mit den Parametern Hämoglobin, Serum-Ferritin, Serum-Eisen und Transferrin kann man den typischen  Eisenmangelpatienten ausreichend genau beschreiben.  

Sind die Eisenspeicher erschöpft, so wird in einer weiteren Stufe der relativ kleine Transporteisenpool beeinträchtigt (latenter Eisenmangel). Dies kann an Patienten mit normaler Hämoglobinkonzentration an den erniedrigten Werten für Serum-Eisen und Transferrin-Eisen-Sättigung, sowie am erhöhten Transferrin, erkannt werden. Hier hat sich jetzt der Stoffwechsel auf Eisenmangel eingestellt, die Transferrinsynthese in der Leber wird hochgefahren, um vermehrt Eisen in Zellen zu transportieren.

Verstärkt sich der Eisenmangel weiter (manifester Eisenmangel), sinkt der Hb-Wert von neugebildeten Erythrozyten unterhalb der Norm ab. Bei einer Lebensdauer von 120 Tage für normale geformte Erythrozyten, sinken der mittlere Hämoglobingehalt und das mittlere Erythrozytenvolumen erst langsam ab. Eine mikrozytäre und hypochrome Anämie spricht also für einen länger bestehenden schweren Eisenmangel, im Unterschied  zu einer normozytären, normochromen Blutungsanämie.

Mit den hier erwähnten einfachen Blutparametern kann man am Patienten diese drei Schweregrade des Eisenmangels gut auseinander halten. Im Falle einer Therapie mit ausreichenden Eisenmengen normalisieren sich diese Parameter in umgekehrter Reihenfolge, d.h. das Hämoglobin reagiert zuerst, das Serum-Ferritin wird erst am Ende nach einiger Zeit wieder ansteigen. 

Absoluter und Funktioneller Eisenmangel

Der Begriff funktioneller Eisenmangel wurde geprägt im Zusammenhang mit der Behandlung von Patienten mit renaler Anämie mit rekombininanten humanen Erythropoetin (r-HuEpo) (4, 33). Die Therapie mit r-HuEPO ist oft deutlich wirksamer, wenn gleichzeitig mit i.v. Eisen behandelt wird und zwar nicht nur bei Patienten mit niedrigem Serum-Ferritin, die keine Eisenreserven haben und damit einen absoluten Eisenmangel aufweisen. Eisentherapie ist auch wirksam bei Patienten mit normalen, oder sogar erhöhten Serum-Ferritin-Werten. Ein funktioneller Eisenmangel besteht also, wenn zwar die Eisenspeicher ausreichend mit Eisen gefüllt sind, es aber trotzdem zu einer unzureichenden Eisenversorgung der durch EPO angetriebenen Erythropoese kommt. In diesen Fällen ist das Serum-Ferritin offensichtlich ein schlechter Parameter, um die Veränderung der Eisenspeicher zuverlässig anzuzeigen (34). Eine adäquate Eisenversorgung lässt sich durch Messung des retikulozytären Hämoglobingehalts (Chr) und durch die Bestimmung des Prozentsatzes an hypochromen Erythrozyten (HYPO) sensitiver und spezifischer ermitteln (è 3.3).

Ein funktioneller Eisenmangel tritt auch bei normalen Personen auf, die mehrmals in kurzer Zeit Blutspenden und dabei mit r-HuEPO behandelt wurden (35). Ein gleicher Effekt dürfte auch bei Sportlern unter Höhentrainingsbedingungen (legal) bzw. Doping mit r-HuEPO (illegal) (36). Auch im Zusammenhang mit übergewichtigen Patienten wird der Begriff des funktionellen  Eisenmangels bereits benutzt (37).  In allen diesen Fällen erhöht die begleitende Eisentherapie die Wirksamkeit und senkt die Kosten für die Erythropoetinbehandlung.

Ein funktioneller Eisenmangel findet sich darüber hinaus auch bei chronisch entzündlichen oder malignen Erkrankungen, bei denen Eisen aus der Zirkulation zurück in die Speicher verlagert wird. Es liegt nahe, dass das Eisen-Hormon Hepcidin an der Regulation der Eisenverteilung bei Patienten mit renaler Anämie beteiligt ist und es hat bereits Untersuchungen zu diesem Thema gegeben, wobei die Ergebnisse bisher sehr variabel sind (38).

Speichereisenmangel, eisendefizitäre Erythropoese, Eisenmangelanämie

Einer Arbeit des Autor J. Hastkas folgend wurde in den aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie die Begriffe funktioneller Eisenmangel und eisendefizitäre Erythropoese aus dem Bereich der Patienten mit renaler Anämie jetzt auf alle Patienten übertragen (Abb. 3.5) (19,39).

Abb. 5.         Einteilung des Schweregrads und diagnostische Parameter von Eisenmangel nach Hastka et al. für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie/Onkologie (www.dgho.de).    1.) Speichereisenmangel, 2.) eisendefizitäre Erythropoese (=“funktioneller Eisenmangel“), 3. Eisenmangelanämie. ZPP und Chr zeigen empfindlich die Eisendefizitäre Erythropoese an.

Das Stadium 1 (Speichereisenmangel) ist gleichzusetzen mit dem prälatenten Eisenmangel nach Hausmann und Heinrich. Der wesentliche Unterschied liegt in dem Begriff „eisendefizitären Erythropoese“ (Stadium 2), der hier auch als funktioneller Eisenmangel bezeichnet wird. Bei der  eisendefizitären Erythropoese wird der Eisenmangel zur Erkrankung, indem die Zellen nicht mehr ausreichend mit Eisen versorgt werden können. Einzelne Erythrozyten werden bereits hypochrom und mikrozytär, was im peripheren Blutbild noch nicht zu erkenne ist. Im Stadium 3 (Eisenmangelanämie) ist die mangelhafte Eisenversorgung der Körperzellen bereits so ausgeprägt, dass die Hämoglobinnormwerte unterschritten werden. Zwischen Stadium 2 und 3 ist also nur noch ein gradueller Unterschied, was die Bedeutung des Stadium 2 noch mehr betont.

Bei diesem Konzept ist der Begriff des funktionellen Eisenmangels irreführend und sollte nicht verwendet werden, da dieser Begriff bei Patienten mit renaler Anämie eingeführt ist und dort eindeutig eine andere Bedeutung hat. Wenn hier funktioneller Eisenmangel als Einschränkung von physiologischen Funktionen durch den Mangel an Eisen gemeint ist, dann ist auch dies unpräzise, denn es gibt klinische Symptome wie Müdigkeit und kognitive Leistungsverminderungen bereits früher im Stadium des Speichermangels.   

Als letztes Konzept wird im Folgenden kurz auf die Studie von Suominen et al. eingegangen, die den löslichen Transferrinrezeptor und den Ferritinindex als sensitive diagnostische Parameter für den Eisenstatus von ansonsten gesunden Menschen herausstellen (Abb. 3.6) (40).

Abb. 6  Stadien des Eisenmangels und diagnostische Parameter nach Suominen et al. 40) Speichereisenmangel, 2.) eisendefizitäre Erythropoese, 3. Eisenmangelanämie.

Dieses Konzept ist nicht sehr weit von dem alten Vorschlag von Heinrich und Hausmann entfernt und ersetzt die älteren diagnostischen Parameter wie Serum-Eisen und Transferrin durch modernere Parameter wie s-TfR und Ferritinindex.

 Synthese der Konzepte 

Es gibt zwei Arten von Patienten, bei denen der individuelle Eisenstatus wichtig für klinische Entscheidungen ist.

Patienten mit „reinem“  Eisenmangel:                                                                    

Für die allermeisten Patienten geht es um einen absoluten Eisenmangel, d.h. ver- schiedene Kompartments werden bei fortlaufend negativer Eisenbilanz nachein- ander bzw teilweise parallel entleert. Hierfür ist die Einteilung von Hausmann und heinrich aus dem Jahr 1972 immer noch ausreichend gut geeignet . Jedes Labor kann Ferrin, Serum-Eisen und Transferrin messen, jede modernere, teuere Methode ist schlciht unnötig.

Stadium 1: Speichereisenmangel, bei dem die physiologischen Eisenreserven mobilisiert werden und es zu vermehrten Transport aus den Speichern hin zu Geweben mit Eisenbedarf kommt. Das Serum-Ferritin ist der beste Parameter für dieses Stadium, das evtl. bereits mit einer klinischen Symptomatik verbunden sein kann.

Stadium 2:          Eisendefizitärer Stoffwechsel und Transport, ein Übergangszustand, bei dem der Eisenbedarf in Geweben bereits defizitär wird. Das Knochenmark hat den höchsten Bedarf an Eisen und wird sich bis zuletzt auf Kosten von anderen Geweben bedienen. Den idealen, umfassenden diagnostischen Parameter für dieses Stadium gibt es. Die Beeinträchtigung des Transportpools im Blut ist nach Heinrich und Hausmann leicht und einfach zu messen. Sie läuft sicher parallel mit einer beginnenden eisendefizitären Erythropoese, angezeigt durch CHr <26-32 oder HYPO >10 %, oder ZPP, oder sTfR. Diese eisendefizitäre Erythropese ist aber nur ein Teilaspekt dieses Stadiums.  

Stadium 3: Eisenmangelanämie, das Stadium, in dem es auch für die Erythropoese gegenüber der Norm nicht mehr reicht. Parallel wirken auch in anderen Geweben schwere Mangelzustände, die man diagnostisch nicht so leicht verfolgen kann.  

Patienten mit Eisenmangel bei chronischer Erkrankungen und/oder Therapie mit r-HuEPO: 

Der Ausnahmepatient, bei dem der Eisenstoffwechsel durch die Grundkrankheit wesentlich beeinträchtigt wird. Entzündungsreaktionen beeinflussen die Hepcidinsynthese und damit die wesentlichen Eisentransportwege. Die durch r-HuEPO-Therapie angetriebene Erythropoese  kann nicht schnell genug mit Eisen aus den vorhandenen Eisenspeichern versorgt werden (=funktioneller Eisenmangel). Bei diesen Patienten sind diagnostischen Parameter wie Serum-Ferritin und Transferrin-Fe-Sättigung wenig sensitiv und spezifisch. Chr und HYPO sind besser geeignet als das flasch erhöhte Ferritin. Bei diesen Patienten macht eine Stadieneinteilung eigentlich wenig Sinn, weil keine Aussage über mögliche Eisenspeicher getroffen werden kann. Bei allen zur Verfügung stehenen „High-Tec-Parametern“ wird im Einzelfall doch immer die Frage bestehen bleiben, ob der vorliegende Patient einen Eisenmangel hat oder nicht. Bei Patienten mit renaler Anämie mit Ferritinwerten von 500-800 ng/ml wird ein funktioneller Test mit einer begrenzten Eisentherapie als die endgültige Bestätigung für eine vorhandene Eisenmangelanämie angesehen (z.B. 40 mg Fe-Sucrose bei jeder Dialyse über 8 Wochen) mit Testkriterium 1 g/dl Hb-Anstieg in dieser Zeit (41).

In der Praxis ist außerdem häufig nur die diagnostische Unterscheidung zwischen Eisenmangel mit und ohne Anämie wichtig. Für Screeningstudien werden dabei „Cut-off-values“ wichtig, die mehr oder weniger weltweit akzeptiert sind (Tabelle 3.1)

Tabelle 1:     “Cut-off”-Werte von verschiedenen Eisenparametern für Eisen-mangelanämie  sTfR, löslicher Transferrinrezeptor, Zn-PP, Zink-Protoporphyrin.

Strittig ist vor allem der obere Ferritinwert, der die Normperson von einem Probanden mit Speichereisenmangel unterscheidet. Wir halten nach Heinrich und Hausmann dafür einen Wert von < 35 ng/ml für den Übergang zu Eisenmangel, weil hier bereits die intestinale Eisenabsorption in vielen Fällen bereits hochreguliert  wird, was eine aktive Reaktion des Organismus auf einen „gespürten“  Spurenelementmangel aufzeigt. Bei einzelnen Probanden ist dies auch bei Ferritinwerten > 50 µg/l noch der Fall.

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