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Wir bieten Informationen rund um den Eisenstoffwechsel des Menschen an für Studenten, Ärzte, Patienten. Dieses Projekt steht im Zusammenhang mit unserer langjährigen Arbeit und Erfahrung in der Eisenstoffwechselambulanz des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

 "Interdisziplinäre, klinische Gruppe  Eisenstoffwechsel"  Eisenstoffwechselambulanz,     UKE- Haus  N41, Martinistr. 52, 20246 Hamburg Tel. 040-7410-52389;  Fax 040-7410-54797;                                 

Nichtinvasive Messung des Herzeisens

mittels Magnetresonanz-Tomaographie (T2*-Methode) (im Rahmen einer Studie zusammen mit der Radiologie UKE) (s. Anmeldung)

Herzeisenquantifizierung                                                                                                Auch wenn die Hauptmenge an Eisen bei Eisenüberladungs-Krankheiten in der Leber akkumuliert wird, kann es auch in anderen Organen zu kritischen Eisenkonzentrationen kommen, was klinisch viel größere Bedeutung haben kann.. Insbesondere bei Transfusions-Siderosen sind lebensbedrohliche Kardiomyopathien und Herzrhythmusstörungen mit einer Eisenüberladung des Herzens in Verbindung gebracht worden (45), während Herzprobleme bei hereditärer Hämochromatose eher selten vorkommen (46). In einer der repräsentativsten Studien zum Überleben von 1146 Patienten mit ß-Thalassaemia major, die zwischen 1960 und 1987 geboren worden sind, wurde Herzversagen als häufigste Todesursache (60 %) gefunden (5). Diese Überlebensstudien und die Erfolge der Intensiv-Chelatorbehandlung bei Herzproblemen führten zu der Vorstellung, dass Patienten mit optimalen Eisenspeichern und an die Bluttransfusions-Rate angepasstem Chelator-Regime ein geringes Risiko für Herzprobleme zu erwarten hätten (27).

In den letzten Jahren wurden jedoch neuere Befunde erhoben, die bei ß-Thalassaemia major  keinen Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von Herzproblemen und erhöhten Eisenspeicher-Parametern wie Ferritin und Lebereisenkonzentration aufzeigen. Mit einer neuen MRI-T₂*-Methode wurde diese scheinbar paradoxe Situation direkt bestätigt, indem kurze T₂*-Relaxationszeiten (mehr Eisen) auch im Herzen von gut chelierten Patienten mit niedrigem LIC gefunden wurden (8). Im Gegensatz dazu wurde in Studien an MDS-Patienten mit mehr klassischen MRI-Methoden (spin-echo T₂, SIR = signal intensity ratio) eine signifikante Korrelation zwischen MRI-Parametern im Herzen und LIC bzw. Ferritin gefunden (47).

Aktuell finden quantitative MRI-T₂*-Herz-Messungen im Zusammenhang mit der klinischen Testung von neuen oralen Eisenchelatoren (Deferipron, Deferasirox) oder Chelator-Kombinationen (Deferoxamin & Deferipron) große Beachtung, da es möglicherweise  Unterschiede in der Effizienz von verschiedenen Chelatoren gibt, das klinisch offenbar bedeutsame Speichereisen im Herzen zu  entfernen (48, 49).

Autopsie- und Endokard-Biopsie                                                                                         Im Gegensatz zur Leber wird die direkte physikalisch-chemische Bestimmung der Herzeisen-Konzentration (HIC = heart iron concentration) in einer Katheter-Biopsie eher selten durchgeführt und ist wegen der Inhomogenität der Eisenverteilung im Myokard-Gewebe auch nicht repräsentativ für das gesamte Herzeisen (50, 51). 

In Autopsie-Herzen mit signifikanter histologischer Eisenfärbung haben Buja und Roberts (52) HIC-Werte zwischen 160 und 1470 µg-Fe/g_{wet weigt} gefunden. Von Interesse für nicht-invasive Methoden dürfte auch das relativ hohe Feucht-zu-Trockengewichts-Verhältnis von 6.5 ± 0.6 sein. Alle Patienten mit HIC > 600 µg-Fe/g_{wet weigt} von mehr als 23 g transfundierten Eisen hatten eine Herzinsuffizienz entwickelt. Außerdem wurde ein Eisengradient im Myokard mit mehr Eisen im Epikard beobachtet.  In Autopsie-Herzen von Patienten mit hereditärer Hämochromatose wurden HIC-Werte > 500 µg-Fe/g_{wet weigt} (normal: 20 - 125µg-Fe/g_{wet weigt}) im gesamten links-ventrikulären Herzmuskel und im Septum gefunden (53). In einer anderen Autopsie-Studie in Patienten mit HbE/b-Thalassämie, die an kardialer Hypertrophie litten, waren in Histologie-Schnitten nur leichte Eisenfärbungen sichtbar (54).

Quantitative Magnetresonanz-Tomographie des Herzens                                               Von allen nicht-invasiven Methoden zur Messung des Herzeisens erscheint zur Zeit die Magnetresonanz-Tomographie am vielversprechendsten zu sein (47). Insbesondere ist die MRI-T₂*-Methode für die Messung der vergleichsweise niedrigen Herzeisen-Konzentration (s. Kap. 4.3.1) sensitiver als die mehr klassischen MRI-Methoden (T₂, SIR). Die transversale „magnetische“ Relaxation R₂* = 1/T₂* kennzeichnet den Zerfall der Protonenresonanz in der Umgebung lokaler Magnetfelder (Suszeptibilitäts-Effekte). Sie ist in erster Näherung der Summeneffekt aus der transversalen Relaxation 1/T₂, die die Wechselwirkung mit den Kernspins der Nachbarprotonen kennzeichnet, und der Wechselwirkung mit den umgebenden Magnetfeld-Inhomogenitäten (nicht-rephasierende technische Eigenschaften und/oder lokale magnetische Momente von Nachbaratomen) (Gleichung 4.5) (19).

(4.5)                R₂* = 1/T₂* = 1/T₂ + 1/T’(transversale „magnetische“ Relaxationszeit T₂*)

Um die relativ kleinen magnetischen Suszeptibilitätseffekte der Nachbaratome genügend präzise zu messen (T₂* < T₂), erfordert diese Methode allerdings sehr homogene Magnetfelder  1.5 Tesla im Beobachtungsfenster, kurze Echozeiten (T_E < 3 ms) und die Lokalisation einer optimalen Messschicht. Wegen der dynamisch-komplexen Herzgeometrie ist die Methode aber auch anfällig für Artefakte insbesondere bei niedrigen Eisenkonzentrationen (55).

 Abb. 1: Thalassaemia major (29 y) zur Ermittlung der Signal-Intensitäten im Septum (Roi-1) (single breath-hold multiecho method T_E = 7.45 ms: 1.5 T Siemens Magnetom Symphony®, UKE-Hamburg). Der anschließende Exponential-Fit analog Gleichung 4.4 liefert die durch magnetische Suszeptibilitätseffekte (Herzeisen) verkürzte Relaxationszeit T2* = 1/R2* = 3.7 ms. Die Lebereisen-Konzentration ist vergleichsweise niedrig (LIC (BLS) = 1090 ± 114 µg/g_Leber).

Inzwischen hat sich die Messung von T₂* mittels Multi-Echo-Methode in einem Atemintervall als Standard für die Herzeisenbestimmung herauskristallisiert (56). Abbildung  4.6 zeigt dies am Beispiel einer transfundierten Patientin mit b-Thalassaemia major, deren Lebereisenkonzentration in den letzten 10 Jahren durch entsprechende Chelatordosis-Anpassung auf einem optimalen Wert von ca. 1000 µg/g_Leber gehalten werden konnte. Allerdings zeigte die Patientin bei normalen echokardiographischen Befunden in den letzten 2 Jahren gelegentlich Extrasystolen im EKG. Bei der Messung von T₂* kommt es zunächst auf eine genaue Lokalisation einer Schicht durch die kurze Herzachse in Höhe der Mitte des Papillar-Muskels an (s. Abbildung 4.6). Wegen der Suszeptibilitäts-Artefakte durch Lunge, Leber und Milz sollte man sich bei der Auswertung der Signal-Intensitäten auf das Septum beschränken (55).

Eine Kalibrierung von Herzeisen-Messungen mittels MRI durch eine quantitative physikalisch-chemische Eisenbestimmung im Herzgewebe steht noch aus. Im Tierexperiment ist dies für T₂ und T₂* (57) geschehen. An Patienten mit Eisenüberladung des Herzens konnte das bisher nur histologisch semiquantitativ mittels Endokard-Biopsien für T₂ (58) gezeigt werden. An einem Autopsie-Herzen (59) eines Thalassämie-Patienten wurde in einer Myokard-Biopsie des Septums eine Eisenkonzentration von 4.5 mg/g dry weight (ca. 700 µg/gwet wgt) bei einem T₂* von 6.9 ms gemessen werden, was mit der Kalibrierung aus dem Tierexperiment relativ gut übereinstimmt.

Eine direktere Bestimmung der Herzeisen-Konzentration ohne die Notwendigkeit einer Kalibrierung mittels chemisch-physikalischer Eisenmessung in Gewebeproben könnte zukünftig durch die kardio-magnetische Suszeptibilitäts-Messung mit MRI erfolgen (60).

Literatur

5.         Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, Zao H, Cappellini MD, Del Vecchio GC, Romeo MA, Forni GL, Gamberini MR, Ghilardi R, Piga A, Cnaan A. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica 2004; 89:1187-93

8.       Anderson LJ, Holden S, Davis B, Prescott E, Charrier CC, Bunce NH, Firmin DN, Wonke B, Porter J, Walker JM, Pennell DJ. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur Heart J 2001; 22:2171-79

19.      Rinck PA. Magnetic Resonance in Medicine. The Basic Textbook of the European Magnetic Resonance Forum (EMRF). ABW Wissenschaftsverlag GmbH , Berlin , 2003

27.         Olivieri NF , Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood 1997; 89:739-61

45.         Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW, McLaren CE, Young NS, Tucker EE, Allen CJ, Farrell DE , Harris JW. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med 1994; 331:567-73

46.         Strohmeyer G, Niederau C, Stremmel W. Survival and causes of death in hemochromatosis. Observations in 163 patients. Ann N Y Acad Sci 1988; 526:245-57

47.         Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, Heickendorff L, Jensen LG, Ellegaard J. Indirect evidence for the potential ability of magnetic resonance imaging to evaluate the myocardial iron content in patients with transfusional iron overload. MAGMA 2001; 12:153-66

48.         Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, Holden S, Walker JM, Pennell DJ. Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myocardial iron concentrations and ventricular function in beta-thalassaemia. Lancet 2002; 360(9332):516-20

49.         Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, Ladis V, Piga A, Aessopos A, Gotsis ED, Tanner MA, Smith GC, Westwood MA, Wonke B, Galanello R. Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in beta-thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood 2005; 107:3738-3744

50.         Fitchett DH, Coltart DJ, Littler WA, Leyland MJ, Trueman T, Gozzard DI, Peters TJ. Cardiac involvement in secondary haemochromatosis: a catheter biopsy study and analysis of myocardium. Cardiovasc Res 1980; 14:719-24

51.         Barosi O, Arbustini E, Gavazzi A, Grasso M, Pucci A. Myocardial iron grading by endomyocardial biopsy. A clinico-pathologic study on iron overloaded patients. Eur J Haematol 1989; 42:382-88

52.         Buja LM, Roberts WC. Iron in the heart. Etiology and clinical significance. Am J Med 1971; 51:209-21

53.         Olson LJ, Edwards WD, McCall JT, Ilstrup DM, Gersh BJ. Cardiac iron deposition in idiopathic hemochromatosis: histologic and analytic assessment of 14 hearts from autopsy. J Am Coll Cardiol 1987; 10:1239-43

54.     Sonakul D, Thakerngpol K, Pacharee P. Cardiac pathology in 76 thalassemic patients. Birth Defects Orig Artic Ser 1988; 23:177-91

55.     Ghugre NR, Enriquez CM, Coates TD, Nelson MD Jr, Wood JC. Improved R2* measurements in myocardial iron overload. J Magn Reson Imaging 2006; 23:9-16

56.     Westwood M, Anderson LJ, Firmin DN, Gatehouse PD Charrier CC, Wonke B, Pennell DJ. A single breath-hold multiecho T2* cardiovascular magnetic resonance technique for diagnosis of myocardial iron overload. J Mag Reson Imag 2003; 18:33-39

57.     Wood JC, Otto-Duessel M, Aguilar M, Nick H, Nelson MD, Coates TD, Pollack H, Moats R. Cardiac iron determines cardiac T2*, T2, and T1 in the gerbil model of iron cardiomyopathy. Circulation 2005; 112:535-43

58.     Mavrogeni SI, Markussis V, Kaklamanis L, Tsiapras D, Paraskevaidis I, Karavolias G, Karagiorga M, Douskou M, Cokkinos DV, Kremastinos DT. A comparison of magnetic resonance imaging and cardiac biopsy in the evaluation of heart iron overload in patients with beta-thalassemia major. Eur J Haematol 2005; 75:241-47

59.     Westwood MA, Sheppard MN, Awogbade M, Ellis G, Stephens AD, Pennell DJ. Myocardial biopsy and T2* magnetic resonance in heart failure due to thalassaemia. Brit J Haematol 2004; 128:2

60.     Wang ZJ, Lian L, Chen Q, Asakura T, Zhao H, Cohen AR. 1/T2 and magnetic susceptibility measurements in a gerbil cardiac iron overload model. Radiology 2005; 234:749-55