Deferasirox (DSX, ICL670, Exjade^TM) ist ein neuer oraler Eisenchelator, der von der Fa. Novartis entwickelt und vor kurzem in der Schweiz und in USA/Kanada (FDA approval: Nov 2005) zugelassen wurde. In einer umfangreichen Suche unter 750 Chelatoren aus unterschiedlichen chemischen Substanzklassen wurden auch die Eigenschaften von bis-(Hydroxyphenyl)-Triazolen untersucht (1). Mit Hilfe von komplexen Modellrechnungen wurden Triazole als ideale Linker zwischen einem N-Atom und zwei phenolischen Sauerstoffatomen erkannt und mehr als 40 Triazolderivate synthetisiert. In Studien bezüglich Wirksamkeit und Tolerabilität an Ratten und an Marmoset-Affen wurde DSX als erfolgversprechenster Kandidat ausgewählt.

Abb. 1.: Struktur von Deferasirox (DSX) mit seinen drei Bindungsstellen für Eisen. 2 Moleküle DSX binden ein Atom Fe(III). Der 2:1 Komplex mit Fe(III) ist nach außen hin negativ geladen.

DSX ist ein achiraler, dreizähniger Ligand für Fe³⁺. Zwei Moleküle von Deferasirox können einen Komplex mit Eisen bilden (Abb. 8.1). Neben den „harten“ Sauerstoffatomen sind auch zwei „weiche“ N-Atome an der Fe(III)-Bindung beteiligt, was nach R.C.Hider theoretisch zu einer geringeren Metallionen-Selektivität führen könnte (2).

Im Vergleich zu DFO ist die Affinität für Eisen beurteilt am pM-Wert geringer, aber deutlich höher als von DFP (3). In Ratten und Marmoset-Affen wird ¹⁴C-markiertes DSX (10 und 25 mg/kg oral) rasch und vollständig (75 %) absorbiert. Maximale Plasmaspiegel traten nach 0.5 h auf. Die Plasmahalbwertszeit beim Menschen beträgt 11-19 Stdn. Die absolute Bioverfügbarkeit, verglichen mit einer i.v.-Dosis, betrug in beiden Spezies 30-40 %, in Hunden 80-100 % (1).

Im Fall von Deferasirox ist das geladene Chelat (Fe-[ICL670]₂^-) deutlich hydrophiler als der Chelator (4). Dies hat aber wenig Einfluss auf die Proteinbindung. Im Blut von verschiedenen Spezies, inkl. des Menschen, sind Deferasirox und sein Eisenchelat fast ausschließlich im Plasma zu finden, fest gebunden an Plasmaproteinen wie z.B. Albumin (5). Der ungebundene Anteil im Plasma liegt jeweils unter 2 %. Bei hohen Dosen verdrängt Deferasirox Markermoleküle vom Albumin. Ein daraus theoretisch abgeleitetes Risiko einer Wechselwirkung mit anderen, ebenfalls proteingebundenen Medikamenten wird aber als gering eingestuft (5).

Erste in vivo Versuche wurden mit Gallengangs-kanülisierten Ratten durchgeführt und dabei nach oraler Einmalgabe die 24h-Ausscheidung in Galle und Urin gemessen (1). Es resultierte eine relativ langandauernde Eisenausscheidung, die mit 18 % der berechneten Menge sehr effizient war. DSX gehört damit bei diesem Modell zu den effizientesten Eisenchelatoren, die jemals getestet wurden (DFO 3-4 %, DFP 2 %). Weitere Untersuchungen wurden in eisenüberladenen Ratten (TMH-Ferrozenmodell) durchgeführt In einer Therapie-Studie wurde die Wirksamkeit von DSX (75µMol/kg/Tag = 56 mg/kg/Tag) mit DFO und DFP (jeweils 150 µMol/kg/Tag) verglichen. Die Abnahme der Lebereisenkonzentration war mit DSX (60% Reduktion) doppelt so groß wie mit DFO (60 % bei zweifach höherer Dosis) und viel effizienter als mit DFP (29 % Reduktion bei doppelter Dosis). Das in diesem Tiermodel akkumulierte Eisen in Nieren wurde mit DSX sehr rasch vollständig abgebaut, sogar auf Werte unterhalb von Kontrolltieren. Es wird diskutiert, ob diese Induktion von Eisenmangel im Nierengewebe bei Ratten als Ursache für die beobachtete Nierentoxizität von DSX in Betracht kommt. In einem Tiermodell mit selektiver Radioeisenmarkierung von hepatozellulären (⁵⁹Fe-Ferritin) und mononuclear-phagozytären (MP) Eisenspeichern (⁵⁹Fe-markierte Hitze-geschädigte-Erythrozyten) zeigen DFO und DSX Wirksamkeit auf den Abbau von beiden Eisenspeichern, wobei der Weg der Entspeicherung unterschiedlich war (6). Nach i.v.-Injektion des Chelators wurde DFO gebundenes Radioeisen aus MP-Speichern vorwiegend im Urin, hepatozelluläres Eisen vorwiegend im Stuhl gefunden. Mit DSX cheliertes Eisen erscheint dagegen immer im Stuhl, egal ob es aus MP- oder aus hepatozytären Speichern stammt.

Studien an Primaten wurden zuerst an Marmoset-Affen durchgeführt, die durch i.p. Injektion von Eisendextran eisenbeladen wurden. In einer dosisabhängigen Wirksamkeit (14-112 mg/kg) wurde nach DSX-Gabe Eisen ganz überwiegend im Stuhl ausgeschieden. (Abb. 8.2) (7).

Abb. 2: Dosisabhängige, überwiegend fäkale Eisenausscheidung von DSX bei eisenüberladenen Marmoset-Affen (nach 7).

Eine effektive Dosis, die 500 µg Fe/kg/Tag ausscheiden lässt, was eine notwendige Zielgröße bei Thalassämie-Patienten unter chronischer Transfusionstherapie darstellt, wurde mit 22 mg/kg/Tag DSX erreicht. An dieser Dosis hat man anfangs die Dosierung bei den Zulassungsstudien am Menschen orientiert. Die in-vivo-Effektivität von DSX, definiert als Menge an ausgeschiedenem Eisen in % der theoretischen Menge an Chelator war 29 % bei einer Dosis von 150µMol Eisenbindungskapazität/kg. Im Vergleich dazu zeigte sowohl DFP als auch DFO mit 2 bzw. 3 % eine deutlich niedrigere Effektivität.

Ähnlich wie bei DFO ist die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen bei DSX im Tierversuch abhängig vom Grad der bestehenden Eisenüberladung. Die Erzeugung von schwerem Eisenmangel in Geweben wird als eine wichtige Ursache für toxische Reaktionen von DSX angesehen. Das gilt offenbar insbesondere für die beobachtete Nephrotoxizität von DSX in Tiermodellen (1). Toxizitätsuntersuchungen wurden in Ratten bis 26 Wochen und bei Marmoset-Affen bis 39 Wochen durchgeführt. Bei Ratten ergab sich eine Kein-Effekt-Dosis von 30 mg/kg/Tag. Männliche Ratten reagierten empfindlicher auf DSX, was parallel mit niedrigeren Gewebeeisenkonzentration lief. Die Mortalität in Ratten war an eine renale Toxizität geknüpft. Eine okulare Schädigung in Form von Kataraktbildung war dosisabhängig, wobei eine Schädigung bei der höchsten Dosis (180 mg/kg) früher auftrat. Eine ähnliche Schädigung ist von DFO bekannt.

Bei Marmosets wurden nach Abschluss der Studie histologisch keine Schädigungen festgestellt, auch keine kataraktähnlichen Veränderungen.

Phase I: In einer plazebo-kontrollierten Doppelt-Blind-Studie wurden 6 Einzeldosen in insgesamt 24 Patienten in 3 Gruppen von Patienten mit b-Thalassämie getestet. Jede Gruppe erhielt eine Niedrigdosierung (2.5, 5, 10 mg/kg, oder Placebo) und nach 7 Wochen eine zweite höhere Dosierung (20, 40, 80 mg/kg, oder Placebo) DSX (8). Die Plasma und Urin-Fe-Konzentration wurde vor und bis zu 96 h nach Dosierung gemessen. Von 3 Patienten nach der 80 mg/kg-Dosis wurde über Übelkeit geklagt. In einer weiteren plazebo-kontrollierten Doppelt-Blind-Studie wurde in Gruppen von Patienten mit Thalassämie (Serum-Ferritin > 1000 µg/l oder LIC > 3.5 mg Fe/g Leber Tr.Gew.) über 12 Tage behandelt (10, 20, 40 mg/kg, oder Placebo, jeweils n=5). Es wurde die Urin- und Stuhlausscheidung von Eisen quantitativ gemessen. Es zeigte sich eine dosisabhängige Eisenausscheidung vorwiegend im Stuhl. Vier Patienten zeigen einen generalisierten Hautausschlag (nach 40 mg/kg).

Phase II-Studie. In einer offenen, randomisierten Studie erhielten 71 Thalassämie-Patienten entweder 10 oder 20 mg/kg/Tag DSX oral oder DFO s.c. 40 mg/kg/Tag an 5 Tagen pro Woche (9). Nach 6 Monaten war der Effekt in Richtung Reduktion des Lebereisens unter 20 mg DSX ähnlich gut wie unter der DFO-Therapie. 13/22 (=59 %) Patienten zeigen eine Reduktion des Lebereisens im Vergleich zu 12/21 (57 %) Patienten unter DFO-Therapie. In allen Dosisgruppen wurden erhöhte b₂-Mikroglobulin-Werte im Urin als Zeichen einer evtl. Nierenschädigung festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung bleibt bisher unklar.

In einer randomisierten, kontrollierten Studie wurde DSX auch in eisenüberladenen Patienten mit Sichelzellkrankheit eingesetzt (10). 132 Patienten erhielten DSX über ein Jahr in einer individuellen Dosis von 5-30 mg/kg/Tag, je nach individuell vorliegender Lebereisenkonzentration (SQUID-Methode), 63 Patienten erhielten entsprechend DFO (20-60 mg/kg/Tag). Nebenwirkungen von DSX (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, abdominale Schmerzen, Hautrötung) waren mild. 3 Patienten zeigten einen Anstieg von Serum-Kreatinin auf > 33 % vom Ausgangswert. In beiden Gruppen wurde ein statistisch signifikanter Abfall der Lebereisenkonzentration gefunden, auch das Serum-Ferritin nahm im Mittel jeweils ab. In einer weiteren Studie an 184 Patienten mit Transfusionssiderose wurden auch Patienten mit DBA (n = 30, Alter 16 ± 10 Jahre) und MDS (n = 47, 65 ± 13 Jahre) 12 Monate mit DSX (5 - 30 mg/kg/Tag, je nach basaler Lebereisenkonzentration) behandelt (11). Obwohl der Transfusions-Bedarf und damit die Eisenzufuhr bei den verschiedenen Patientengruppen sehr unterschiedlich war, wurde in allen Gruppen eine Abnahme des Lebereisens und des Serum-Ferritins erreicht. Speziell MDS-Patienten, mit einer eher geringen Eisenzufuhr (< 0.3 mg/kg/Tag), zeigten unter 10 bzw. 20 mg/kg/Tag DSX eine deutliche Reduktion der Eisenspeicher.

Phase III-Studien Eine vergleichende Multizentren-Studie zur Wirksamkeit von DSX wurde in regelmäßig transfundierten Patienten mit b-Thalassämie durchgeführt (12). Eingeschlossen wurden eisenüberladene Patienten älter als 2 Jahre mit einer Lebereisaenkonzentration > 2 mg Fe/g Tr.Gew.). Während einer Therapiedauer von 12 Monaten erhielten 296 Patienten DSX, 290 Patienten DFO in einer Dosierung, die individuell anhand der initialen Leber-Eisenkonzentration festgelegt wurde. Der primäre Endpunkt war das Konstanthalten bzw. die Reduktion des Lebereisens, sekundäre Endpunkte waren Sicherheit und Tolerabilität, der Verlauf des Serum-Ferritins und die netto-Eisen-Bilanz.

Bei der Untergruppe der schwer eisenüberladenen Patienten waren beide Chelatoren gleich gut wirksam, in ca. 59 % der Fälle blieb das Lebereisen stabil bzw. wurde im Therapiezeitraum abgesenkt (Tabelle 8.1).

DSX

DFO

alle LIC-Werte

Erfolgsrate (n (%))

n=276

146 (52.9)

n=277

184 (66.4)

LIC < 7 mg Fe/g Tr.Gew.

Erfolgsrate (n (%))

n=85

34 (40.0)

n=87

72 (82.8)

LIC ≥ 7 mg Fe/g Tr.Gew.

Erfolgsrate (n (%))

n=191

112 (58.6)

n=190

112 (58.9)

Tabelle 1: Verlauf der Lebereisenkonzentration in Gruppen von Thalassämiepatienten nach DSX- oder DFO-Therapie (nach 12).

Insgesamt zeigt diese Studie, wie vorher nicht erwartet, eine Überlegenheit von DFO gegenüber DSX. Die Autoren führen dies auf die Anwendung von zu niedrigen DSX -Dosen zurück (5 und 10 mg/kg/Tag). Im Detail bewirkte DSX in einer Dosis von 20 mg/kg ein Stabilhalten, eine Dosis von 30 mg/kg führte zu einer Reduktion der Lebereisenkonzentration. Dosen von 5 und 10 mg/kg waren zu gering für Thalassämie-Patienten, die regelmäßige Bluttransfusionen erhielten (Abb. 3).

Abb. 3: Veränderung der Lebereisenkonzentration unter DFO (offenes Quadrat) bzw. DSX-Therapie (gefülltes Quadrat) nach 12.

In der Studie wurde die Lebereisenkonzentration (LIC) teilweise durch Eisenbestimmung aus Biopsieproben (n = 224, bzw. 230) beurteilt, bei manchen Patienten wurde LIC auch nichtinvasiv mit der SQUID-Technik (n = 44 bzw. 43) gemessen. Leider verwenden diese Methoden auch in dieser Studie unterschiedliche Bezugspunkte (SQUID, mg Fe/g Feuchtgewicht; Biopsie und MRI, mg Fe/g Trockengewicht).

Bei der Umrechnung von Feuchtgewicht in Trockengewicht wurde ein Faktor von 3.3 herangezogen und damit festgestellt, dass die SQUID-Werte im Vergleich zur Biopsie offenbar systematisch zu niedrig liegen. Andere Studien legen beim Menschen aber eher Umrechnungsfaktoren von 5 - 6 nahe. Da ein solcher Umrechnungsfaktor kritisch ist, wäre im Verlauf von weiteren Studien anzuraten, in einem System zu bleiben, entweder bei Patienten durchgehend invasive Biopsien oder eine nichtinvasive Methode (SQUID, MRI) einzusetzen, sodass dieses Problem erst gar nicht auftritt (13).

Der Verlauf der Serum-Ferritinwerte zeigt ebenfalls einen Unterschied zwischen DSX und DFO (Abb. 4).

Bei der Dosis von 20 mg/kg DSX ergab sich ein stabiles, bei der Dosis von 30 mg/kg ergab sich im Mittel ein Abfall des Serum-Ferritins im Laufe der Studie. Bei einer linearen Regression, ergab sich die bekannt schwache Korrelation zwischen individuellen LIC und Serum-Ferritin (r = 0.63).

Als häufigste Nebenwirkungen wurden in dieser großen Studie ein Hautauschlag, gastrointestinale Beschwerden und milde, nicht-progressive Erhöhungen vom Serum-Kreatinin-Wert festgestellt. Eine Agranulozytose, Arthropathie oder Wachstumsstörungen wurden nicht beobachtet. Die Autoren dieser Studie halten Deferasirox für einen hoffnungsvollen Eisenchelator mit einmal-Dosis-Charakter in der Behandlung von transfusionsbedingter Eisenüberladung.

Abb. 4: Verlauf der Serum-Ferritinwerte bei Patienten unter DFO (unten) oder DSX (oben). Im Falle von DSX führten Dosen von 5 und 10 mg zum Anstieg, von 20 mg/kg zum Stabilhalten, von 30 mg/kg zum Abfall des Serum-Ferritins (modifiziert nach 12).

In einer offenen, Multizenter-Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit von DSX genauer an Kindern und Jugendlichen (Alter 2-16 Jahre) mit ß-Thalassämie untersucht. 154 erhielten DSX, 145 DFO (14), jeweils über 12 Monate. Bei 5 Patienten (3.2 %) wurde die Therapie wegen vermuteter adverser Reaktionen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag) abgebrochen. DSX führte in allen Altersgruppen (<6, 6-11, oder 12-15 Jahren) zu einem Abfall der Lebereisenkonzentration. DSX zeigt eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit auch bei Kindern mit sehr hohem Transfusionsbedarf.

Ein wichtiges, vielleicht das wichtigste Kriterium in der Diskussion um die Qualität von DSX als neuer Chelator ist z.Zt. die Frage nach der Wirkung auf das Herzeisen (vergl. Kapitel 7). Auf dem 47. Meeting der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta, Dez. 2005 wurden dazu erste Daten in Abstraktform vorgestellt (14). Unter Verwendung der MRT-T2*-Technik (vergl. Kapitel 4) wurden bei 22 Patienten mit Transfusionssiderose unter DSX Therapie (10-30 mg/kg/Tag) über ein Jahr die T2*-Zeiten vor und nach Therapie gemessen. Die mittlere T2*-Zeit nahm von 18.0 ms auf 23.1 ms (p=0.013) zu und korrelierte mit signifikanten Änderungen von Lebereisen und Serum-Ferritin. Da dabei die Normgrenze von 20 ms wieder erreicht und übertroffen wurde, kann von einer Riskoverbesserung für die Patienten ausgegangen werden. Zu diesem Thema sind unbedingt weitere, ausführliche Studien notwendig, um die Wirkung von DSX auf das Herzeisen nachzuweisen.

DSX führt nach 12-monatiger Anwendung zu einer Verbesserung der Leberfunktionsparameter und zu einer Reduktion von hepatozellulären Entzündungs-parametern. Aus Leberbiopsieproben vor und nach Ende der Studie wurden entsprechende Scores erhoben (15). Die Änderungen reflektieren sehr gut den Verlauf des Lebereisens.

In den beiden bereits erwähnten Studien mit DSX in ß-Thalassämie bzw. in Sichelzellpatienten (12, 10) wurde die Zufriedenheit der Patienten mit der Therapie erfragt (17,18). Die Antworten unterscheiden sich jeweils etwas davon, ob vorher eine DFO-Therapie bereits durchgeführt wurde. In jedem Fall aber war die Antwort „sehr zufrieden oder zufrieden“ für die DSX-Gruppe deutlich häufiger vertreten als bei den mit DFO behandelten Patienten (s. Tabelle 2). Entsprechend häufiger gaben die Patienten an, dass sie diese Therapie gerne weiterführen möchten. Es bleibt abzuwarten, ob diese höhere Zufriedenheit mit DSX sich auch in einer vergleichsweise besseren Compliance auswirken wird.

Tab. 2: Zufriedenheit mit der DSX-Therapie im Vergleich zu DFO-Therapie bei Patienten mit ß-Thalassämie (15) oder Sichelzellkrankheit (16).

Die Kosteneffizienz für DSX gegenüber DFO wurde in Patienten mit ß-Thalassämie, Sichelzellkrankheit bzw. MDS berechnet (19-20). Dabei wurden Modellannahmen getroffen und die Kosten der Therapie dem zu erwartenden Gewinn an Lebensqualität gegenübergestellt. Danach zeigte sich in allen Patientengruppen eine Kosteneffizienz der DSX-Therapie gegenüber einer DFO-Therapie, insbesondere bei Patienten, die frühzeitig mit DSX behandelt werden.

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