Rettet das Gymnasium in Mecklenburg-Vorpommern

Die Diamond-Blackfan-Anämie (DBA) oder Blackfan-Diamond-Anämie (BDA) ist eine seltene, kongenitale hypoplastische Erythroblastopenie. 1 bis 7 Fälle treten bei 1,000,000 Geburten auf (55-58). Es gibt keine ethnischen Unterschiede der Häufigkeit und beide Geschlechter sind etwa gleich betroffen. Einige Kinder mit DBA (10-40 %) zeigen physische Auffälligkeiten, wie z.B. einen verkürzten oder auch einen triphalangealen (= Aase-Syndrom)-Daumen (Tabelle 3). Viele Kinder sind klein, entwickeln sich aber ansonsten normal. Der Defekt der Erythropoese wird meist im Alter zwischen 3-12 Monaten erkennbar. Die Diagnose wird anhand von Blut- und Knochenmarksausstrichen gestellt, bei dem die normochrome, makrozytäre Anämie sowie das Fehlen von erythropoetischen Vorläuferzellen bei ansonsten normaler Zellentwicklung offensichtlich werden. Andere bekannte Formen einer aplastischen Anämie müssen ausgeschlossen werden. Die Adenosin-Deaminase-Aktivität (eADA) in den Erythrozyten sowie der HbF-Anteil sind meist gesteigert.

Veränderung	% der Patienten
Kopf (Mikro- o. Makrocephalus, flache Nase)	21 %
Augen (Hypertelorismus, Epicanthus)	12 %
Nacken	4 %
Daumen (Hypoplasie, triphalangealer D.)	9 %
Nieren	7 %
Herz	7 %
Knochen	9 %
Andere	7 %
Wenigstens eine Veränderung	40 %

12-25 % der Patienten haben eine familiäre Geschichte von DBA. Der genaue Defekt im Knochenmark ist nicht bekannt, er muss aber in der frühen Phase der Entwicklung der Roten Reihe liegen. Ca. 25 % der familiären aber auch der sporadischen Fälle haben eine heterozygote Mutation im Gen (19q13.2) für das „ribosomal protein 19“ (RPS19), das zur 40S-Ribosomenuntereinheit gehört (59). „Linkage“-Analysen von DBA-Familien legen weitere veränderte Genorte nahe, z.B. 8p (8p23.3-p22) sowie 1q31 (58).

Die Behandlung der DBA besteht zunächst in einem Steroidtherapieversuch ab dem 2. Lebensjahr (initial Prednison/Prednisolon 2 mg/kg/d, die eventuell notwendige Erhaltungsdosis individuell unterschiedlich, in der Langzeitanwendung jedoch höchstens 0.5 mg/kg/d). In einer großen Studie an 222 Patienten aus Frankreich und Deutschland zeigten 63 % der Patienten ein initiales Ansprechen mit Anstieg von Retikulozyten und Erythrozyten nach 2-4 Wochen Steroidtherapie (61). In dieser Gruppe kam es bei 19 % der Patienten zu einer Remission, die ohne weitere Therapie anhielt. 33 % blieben steroidabhängig, 10 % wurden resistent gegen Prednisolon. Bei den 37 % der Patienten, die anfangs nicht auf Cortison ansprachen, bestand eine lebenslange Transfusionspflichtigkeit. Nur in Einzelfällen wurde ein Ansprechen auf sehr hoch dosierte Steroidgaben (z.B. Methylprednisolon-„Megadosen“) sowie Androgene, Metoclopramid, oder Interleukin-3 beobachtet. Bei Patienten mit chronischer Transfusionspflichtigkeit sollte in der Familie nach einem HLA-kompatiblen Stammzellspender gesucht werden, um ggf. möglichst frühzeitig (idealerweise im Alter von 2-3 Jahren) eine Knochenmarkstammzelltransplantation durchführen zu können. Seit 1987 wurden in Deutschland 22 Knochenmarktransplantation bei DBA durchgeführt. Während eines medianen Beobachtungszeitraums von 5.9 Jahren (0.8-15.5 Jahren) überlebten 19 von 22 Patienten (62).

Bei DBA besteht im Rahmen der Grunderkrankung ein relativ hohes Risiko, im Erwachsenenalter eine maligne Erkrankung zu entwickeln. Das kumulative Risiko für eine AML im Alter von 30-40 Jahren beträgt 23 % (63). Auch solide Tumore kommen im Vergleich zur Normalbevölkerung gehäufter vor. Therapiebedingte Komplikationen, die auch lebensbegrenzend sein können, ergeben sich durch die progressive Siderose bei dauertransfundierten Patienten.

Abb. 1 zeigt die Lebereisenkonzentration bei einer Gruppe von DBA-Patienten aus Deutschland. Bei den meisten Patienten zeigt sich eine substantielle Eisenüberladung der Leber. Auch die anderen typischen siderosebedingten Komplikationen sind bei Patienten mit DBA unter regelmäßiger Transfusionstherapie zu beobachten. So wurden wurde in einem europäischen Register bei 14% der Patienten Herzerkrankungen beobachtet, bei bis zu 25% der Patienten treten endokrine Funktionsstörungen auf (7-25 % Hypogonadismus, 5% Diabetes mellitus) (61,63). Es sollte deshalb eine effektive Eiseneliminationstherapie angestrebt werden, wobei eine evtl. myelotoxische Komponente des Eisenchelator speziell bei dieser Krankheit sehr kritisch beachtet werden sollte. In Deutschland wurde deshalb bisher ausschließlich die Standard-Deferoxamin-Therapie empfohlen (DFO subkutan über 10-12 Stunden: 40 -50 mg/kg/d an 5 Tagen/Woche). Studien mit dem neuen oralen Chelatbildner Deferasirox, in die bisher u.a. mehr als 30 Patienten mit DBA eingeschlossen wurden, zeigten eine gute Effektivität und Verträglichkeit dieses Medikamentes auch bei diesen Patienten (zunächst über einen Auswertungszeitraum von 1 Jahr) ohne Hinweise auf eine eventuelle Myelotoxizität (64). Die Zulassung von Deferasirox wird daher voraussichtlich auch die Behandlung von Patienten mit DBA einschließen.

Abb. 1: Lebereisenkonzentration bei 37 Patienten mit DBA im Alter zwischen 2 und 33 Jahren, die dauerhaft regelmäßig transfundiert werden. Eingezeichnet ist der für Thalassämie empfohlene Therapiebereich von 1.0-2.1 mg/g (Lit 64). Viele Patienten mit DBA weisen eine deutlich höhere Lebereisenkonzentration auf.

56. Chen S, Warszawski J, Bader-Meunier B, Tchernia G, Da-Costa L, Marie I, Dommergues JP. Diamond-blackfan anemia and growth status: the French registry. J-Pediatr. 2005; 147(5):669-73

57. Gazda H, Lipton JM, Willig TN, Ball S, Niemeyer CM, Tchernia G, Mohandas N, Daly MJ, Ploszynska A, Orfali KA, Vlachos A, Glader BE, Rokicka-Milewska R, Ohara A, Baker D, Pospisilova D, Webber A, Viskochil DH, Nathan DG, Beggs AH, Sieff CA. Evidence for linkage of familial Diamond-Blackfan anemia to chromosome 8p23.3-p22 and for non-19q non-8p disease. Blood 2001; 97(7):2145-50

58. Da-Costa L, Tchernia G, Gascard P, Lo A, Meerpohl J, Niemeyer C, Chasis JA, Fixler J, Mohandas N. Nucleolar localization of RPS19 protein in normal cells and mislocalization due to mutations in the nucleolar localization signals in 2 Diamond-Blackfan anemia patients: potential insights into pathophysiology. Blood 2003; 101(12): 5039-45

59. Quigley JG, Gazda H, Yang Z, Ball S, Sieff CA, Abkowitz JL. Investigation of a putative role for FLVCR, a cytoplasmic heme exporter, in Diamond-Blackfan anemia. Blood Cells Mol Dis 2005; 35(2):189-92

60. Willig TN, Niemeyer CM, Leblanc T, Tiemann C, Robert A, Budde J, Lambiliotte A, Kohne E, Souillet G, Eber S, Stephan JL, Girot R, Bordigoni P, Cornu G, Blanche S, Guillard JM, Mohandas N, Tchernia. Identification of new prognosis factors from the clinical and epidemiologic analysis of a registry of 229 Diamond-Blackfan anemia patients. Pediatr Res 1999; 46(5):553-61

61. Niemeyer CM. Old and New Insights into Diamond Blackfan Anemia (DBA). Abstract. Symposium “Current Issues in Iron Overload in rare anemias” Hamburg , 13-16 October, 2005, University Medical Center Hamburg -Eppendorf

62. Janov AJ, Leong T, Nathan DG, Guinan EC. Diamond-Blackfan Anemia. Natural History and Sequelae of Treatment. Medicine 1996; 75(2):77-87